【述评】糖尿病患者低血糖亟待关注

　　糖尿病已成为全球性疾病，国际糖尿病联盟预测到2035年，全球糖尿病患者将达到5.92亿[1]，糖尿病的高患病率和年轻患者增多是我们必须应对的重大挑战。基于减少并发症发生及改善预后的要求，严格的血糖控制也越来越得到关注，然而由此导致的一定程度上比高血糖更危险的严重低血糖却没有得到应有的重视。

　　一、低血糖发生的普遍性

　　2017年美国糖尿病学会（ADA）指南定义血糖≤3.9 mmol/L即可诊断为低血糖。该指南将低血糖分为三个等级，一级（血糖警戒值）：血糖≤3.9 mmol/L，需快速补充碳水化合物和调整降糖治疗剂量；二级（临床显著低血糖）：血糖<3.0 mmol/L，为严重的临床低血糖；三级（严重低血糖）：无具体血糖数值，低血糖症伴有严重的认知障碍需要外部援助的复苏[2]。

　　低血糖在糖尿病患者中的发生非常普遍，不论是在住院过程中，还是居家的日常生活中。在1型糖尿病（TIDM）患者中，严重低血糖事件发生率为115~320人次/100人年[3，4]。6%~10%的TIDM患者死于低血糖，有报告称急诊或普通病房内发生的低血糖与死亡风险增加显著相关，且独立于其他危险因素[5]。在2型糖尿病（T2DM）患者中，严重低血糖事件发生率为35~70人次/100人年[3]，而未被察觉的低血糖发生率更高。对T2DM患者进行持续血糖监测发现，未被察觉的低血糖发生率高达46%，其中将近43%的低血糖发生在夜间[6]。由于T2DM比T1DM更为普遍，故大部分低血糖还是发生在T2DM患者中[7]。

　　二、严重低血糖和无症状低血糖发生的危险因素

　　糖尿病患者发生低血糖的主要危险因素包括：（1）应用降糖药物，尤其是胰岛素促泌剂或胰岛素，故使用这几类药物的患者要尤其给予重视；（2）过于严格控制饮食或误餐；（3）高龄，老年患者随着病程延长，常合并自主神经系统受损，对低血糖的对抗调节能力差，且应激系统相对迟缓，各种激素如胰高血糖素、糖皮质激素等对低血糖的反应下降；（4）运动量过大、时间过长或运动量的突然变化；（5）肝、肾功能不全；（6）饮酒；（7）无症状低血糖；（8）既往发生过严重的低血糖；（9）认知功能障碍；（10）自主神经系统病变。过于严格的血糖控制，糖化血红蛋白（HbA1c）<6%也是低血糖的危险因素。

　　三、低血糖的危害及对治疗和预后的影响

　　首先，低血糖会引起不愉快、抑郁等负性情绪，甚至有濒死感，影响患者对治疗的依从性，降低患者生活质量，影响婚姻、家庭和睦及人际关系[8，9]。如果开车时发生低血糖症状可能会导致交通事故[10]。

　　严重低血糖会引起认知功能下降。对儿童而言，早年出现严重低血糖，成长后会出现注意力不集中，且相对于未发生低血糖的糖尿病患儿来说，发生低血糖的患儿智力及执行能力均表现较差[11]；反复发作的严重低血糖显著增加老年糖尿病患者痴呆的发生风险，相比无严重低血糖发生者，有严重低血糖发作史的老年T2DM患者痴呆发生风险增加2.39%/年[12]。严重低血糖还会引起昏迷、癫痫及卒中[13]。

　　低血糖可引起糖尿病患者房性及室性异位搏动等心律失常[14]，出现心肌缺血，发生急性心肌梗死[15]，显著增加心血管相关致死率，美国退伍军人糖尿病研究数据显示严重低血糖会使心血管相关死亡率高出4倍，在控制糖尿病患者心血管风险行动计划研究中心血管相关死亡率每年升高2.8%，而在糖尿病与血管疾病行动研究中，心血管相关死亡率危害比为3.79[16，17，18]。

　　同时不仅仅是低血糖发生过程中会引起机体损害，低血糖纠正过程即低血糖再灌注过程，也会对机体造成第二次打击。低血糖再灌注会加重大脑皮层和海马神经元死亡[19]，加重血管内皮功能损伤和炎症[20]。

　　四、重视低血糖、减少低血糖带来的危害

　　1．重视低血糖危害，充分认识到低血糖发生的普遍性及后果的严重性：

　　大部分糖尿病患者均经历过一次甚至多次低血糖，而一次严重的低血糖即可造成不可逆的机体损害，影响患者生活质量，甚至危及生命。医务工作者应当予以足够的重视，特别是对有危险因素的患者更要提前预防，制定更为个体化和精准化的治疗方案。每次随访时应当询问高风险的患者是否发生或疑似发生症状性或无症状性低血糖。如发现认知功能较低和/或认知功能有所下降，建议持续评估其认知功能，临床医生、患者和看护者都应高度警惕低血糖[2]。

　　2．特殊患者适当放宽血糖控制目标：

　　2017年ADA指南推荐非妊娠成年糖尿病患者血糖控制目标为：餐前血糖4.4~7.2 mmol/L，餐后血糖峰值<10.0 mmol/L，HbA1c<7%。对有严重低血糖病史、预期寿命有限、合并晚期大血管和微血管并发症、有较多的伴发病，以及尽管实施了糖尿病自我管理教育、适当的血糖检测、应用了包括胰岛素在内的多种有效剂量的降糖药物，而仍难达标者的病程较长的糖尿病患者，血糖控制目标适当放宽更为适宜，推荐目标HbA1c<8%[2]。

　　3．重新评估和适当调整治疗方案：

　　2017年ADA指南指出对于一次及以上无症状低血糖或严重低血糖发作的糖尿病患者，应该重新评估和适当调整其治疗方案[2]。ADA和美国内分泌学会对低血糖与糖尿病共识指出：可调整胰岛素方案以维持目标血糖水平，应用速效胰岛素类似物来降低餐间低血糖风险，应用基础胰岛素类似物以降低夜间低血糖风险，若有需要适当应用持续皮下胰岛素输注，同时可考虑进行动态血糖监测。而对磺脲类、格列奈类促胰岛素促泌剂药物治疗的患者出现低血糖，可考虑换用其他口服药物[21]。新一代的降糖药物如二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等，具有更低的低血糖发生率[22]。

　　4．重视对患者及家属的教育：

　　有研究表明血糖自我管理的缺失是严重低血糖的独立危险因素之一[23]。告知患者低血糖相关感受及症状、相关危险因素、后果的严重性及自救方法，可以预防、及时发现和纠正低血糖[24]。加强血糖自我管理，可提高医者和患者对血糖控制计划管理的有效性和安全性[2]。

　　5．饮食干预和运动管理、适时监测血糖：

　　生活规律，按时、定量进食，避免误餐。运动时间和运动量相对固定，适时监测血糖、如发现血糖下降应及时摄入食物。对于低血糖性自主神经功能障碍的患者，运动前后应监测血糖，补充能量[21]。

　　低血糖是糖尿病治疗中最常见的并发症，低血糖反复发作与感知受损呈恶性循环，并增加心脑血管的事件风险，损害认知功能，使预后恶化。糖尿病患者的低血糖是一个切实存在并带来极大危害的事件，亟待业界关注。