过去10年，2型糖尿病领域发生了什么

　　今年是第10个“联合国糖尿病日”，过去的十年里，2型糖尿病领域发生了哪些重要事件，有何重大意义？

　　2006年底，联合国通过决议，从2007年起，将“世界糖尿病日”正式更名为“联合国糖尿病日”，将专家、学术行为上升为各国的政府行为，促使各国政府和社会各界加强对糖尿病的控制，减少糖尿病的危害。

　　今年是第10个“联合国糖尿病日”，而在过去的10年中，2型糖尿病（T2DM）及其并发症日益增加，更带来了挑战和机遇。虽然在肠促胰岛素、减重手术、抑制肾脏葡萄糖重吸收等方面都获得了一定进展，但其安全性和有效性仍需要长期的研究。目前正在进行的关于预防T2DM大血管并发症的临床试验也有望取得进展。

　　Nature Reviews Endocrinology杂志十周年之际推出了特刊，邀上海交通大学医学院附属瑞金医院的宁光院士对近 10 年来的进展作了简要总结。

　　过去10年，T2DM研究的重大进展

　　流行病学研究显示，世界范围内T2DM的患病率及其相关的死亡率正在增加。近3年内，2项关于T2DM患病率与疾病负担的研究揭示了令人担忧的情况，可能会改变未来全球各国的健康政策。

　　全球疾病负担研究（GBD）2013[1]提供了最新、最全面的综合死因分析，确定了188个国家中的240种死因，糖尿病（各种类型的）被认为是在全球范围内减少平均寿命的主要病因之一。

　　2013年，全球因糖尿病造成的死亡数达到130万人，几乎是1990年的2倍；年龄标准化之后的死亡率由1990的19.8/100，000显著上升为2013年的21.6/100，000。糖尿病死亡率的迅速上升毫无疑问与全世界明显增加的糖尿病患病率相关，尤其是亚洲患病率的升高。

　　中国2010年基于整体人群的抽样研究[2]凸显了亚洲糖尿病相关问题的严重程度。这项调查采用美国糖尿病学会2010标准，评估中国糖尿病的患病率为11.6%，糖尿病前期患病率为50.1%，使得中国成为亚洲糖尿病患病率最高的国家，同时也是世界上糖尿病疾病负担最大的国家。

　　此外，该研究还显示对糖尿病的知晓度、治疗以及疾病控制情况均不佳，因此，迫切需要多方面的措施来加强糖尿病的一级预防。

　　过去10年，对T2DM遗传学认识的进步

　　这在很大程度上归功于国际合作下全基因组关联研究（GWAS）的实质性进展。

　　2014年有研究报道了目前为止最大的跨种族、GWAS 荟萃分析， 这项研究包含了4种主要种族，发现了7个全新的T2DM易感基因位点，这些基因位点在不同种族人群中比较保守、对于T2DM的易感性有一定影响，对现已确定的69个T2DM易感基因位点做出了补充。跨种族的荟萃分析也证实了复杂性状基因位点的精细定位取得的进展。结合不同种族人群的GWAS研究结果可能有助于发现有关T2DM的共同变异。

　　（“流行病学研究显示，世界范围内T2DM的患病率以及其相关的死亡率正在增加”）

　　糖尿病治疗的进步，依赖于对其复杂病理生理过程的认知，在过去的10年中，T2DM基因遗传异质性的突破性进展使临床实践完成了革新。

　　最主要的成功毫无疑问是基于肠促胰岛素的疗法，因其多靶点治疗特征，肠促胰岛素治疗成为控制代谢性疾病的理想选择。

　　LEAD-3 mono研究[4]将利拉鲁肽（一种胰高血糖素样肽1类似物）与格列美脲（一种磺脲类药物）对比，这是第一个评估利拉鲁肽的疗效和安全性的长期研究，是肠促胰岛素治疗新策略有希望的良好佐证。这项纳入746名患者、为期52周的III期临床试验以格列美脲单药治疗为对照，发现利拉鲁肽单药治疗可呈剂量依赖性地降低HbA1c水平。尽管两种药物都可刺激胰岛素分泌，但是相较于格列美脲，利拉鲁肽可更稳定、长期控制HbA1c水平，低血糖发作更少，体重减轻更明显以及更明显的胰岛素增敏作用。

　　减重手术，一项重要成果

　　另一项成果在于使用减重手术治疗T2DM患者，可显著改善糖代谢、缓解T2DM。然而，减重手术的抗糖尿病作用机制复杂，减少胃容积、改变胃肠道激素水平并不是唯一的影响，胆汁酸信号通路的改变也十分重要。

　　饮食诱导肥胖的靶向性Nr1h4（编码胆汁酸受体，也称法尼酯衍生物X受体）敲除小鼠相较于其同窝来源的野生型小鼠，接受垂直胃袖状切除术后体重减轻效果不能维持、血糖控制也较差[5]。正常的胆汁酸受体功能对于垂直胃袖状切除术产生疗效必不可少，这可能为T2DM新药研发提供了新的靶点，可能出现比手术方式侵入性更小的代谢控制方法。

　　（4种最常见的减重手术）

　　胃肠道微生物群与T2DM的关系研究的突破

　　胃肠道微生物群已经成为调控人类健康的重要靶点，许多研究已围绕胃肠道微生物群与T2DM的关系而展开。Qin及其研究团队利用新一代鸟枪法深度测序技术，使用345位T2DM患者的粪便对肠道微生物群进行宏基因组关联分析 ，共鉴定出与T2DM相关的>52，484个遗传标记，并建立了一个全新概念——宏基因组连锁群（MLG），以便于进行不同物种分类和分析。此项研究 [6] 明确了T2DM相关的肠道微生物群失调（产丁酸菌群减少，而肠道机会致病菌增多），未来可能成为T2DM治疗的新靶点。

　　抑制肾脏重吸收葡萄糖的药物在上个10年中已经出现，这类药物的降糖作用不依赖于传统的改善β细胞功能或改善胰岛素敏感性的机制。Baily等研究人员[7]进行了一项多中心的III期临床试验，纳入了546例二甲双胍血糖控制不佳的成年T2DM患者，以评估一种高度选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂——达格列净的疗效和安全性。研究发现，经过24周的治疗后，相对于安慰剂对照组，达格列净治疗组HbA1C显著降低。达格列净治疗组低血糖症状未明显增加，但是体重明显减轻。该研究还发现达格列净治疗会增加生殖道感染，因此此类治疗的安全性也引起了关注。

　　过去10年中T2DM病理生理学相关的进展还包括棕色脂肪组织（BAT）、胰岛β细胞去分化、炎症及阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC）对血糖稳态的调节作用等方面，其中每一项进展都可能成为未来治疗T2DM的靶点。在这些研究中，一篇关于棕色脂肪组织的论文得到了很多的关注，是第一项关于成年人棕色脂肪组织相关因素的大型回顾性研究，该研究采用PET-CT评估棕色脂肪组织含量。在1972例样本中，5.4%的患者体内检测到了棕色脂肪组织，除了年龄、性别、β-受体阻滞剂使用史等显著因素外 ，BMI被证实与棕色脂肪组织含量负相关，尤其是在老年人群之中，提示棕色脂肪组织可能在抵抗肥胖和代谢异常等过程中起到了一定作用。

　　“T2DM-相关的微生态失衡可能成为未来T2DM的治疗靶点”

　　关于T2DM并发症的预防方面，过去10年中有两个标志性研究：ADVANCE 研究和UKPDS干预后10年随访研 究 。以ADVANCE研究为代表的一系列长期研究对比了强化血糖控制和常规血糖控制方案对心血管事件高风险的T2DM患者大血管预后的影响。该研究对11140位T2DM患者干预5年，为确立已久的强化血糖控制可改善微血管并发症的学说提供了支持依据，但是，在强化治疗组和标准治疗组之间，大血管结局并未发现明显改善。

　　UKPDS研究10年后随访评估了对T2DM早期患者行强化血糖控制的长期作用，尽管 HbA1c的组间差异在随访1年时就消失了，长期随访发现相较于常规治疗组，强化治疗组的心梗、全因死亡率下降。这两项大型研究在心血管结局的相悖之处使得该如何控制T2DM患者血糖这一问题更加受到关注。在发展为T2DM早期之前而不是晚期时即关注大血管并发症、对多重血管病变危险因素进行综合治疗、强化血糖控制等都是对T2DM患者必不可少的长期干预方法。

　　在过去的10年中，尽管流行病学研究为T2DM的控制带来了挑战，但是基因组学、发病机制以及循证干预性研究的进步也为减少T2DM危害带来了希望。即使如此，防治T2DM及其相关并发症仍需更多努力。未来糖尿病研究各个方面的突破均需要方法学革新和临床实践的结合。