[名刊]重温糖尿病与CVD的关系

　　摘要

　　多年前人们就知道2型糖尿病与心血管疾病（CVD）存在相互作用，近期对现有研究的分析则帮助我们重新认识了上述相关性对临床实践的影响。首先，在非糖尿病人群中空腹血糖与CVD风险并不呈线性相关，而是仅在超过特定血糖阈值时风险等级才会增加。因此，对非糖尿病人群而言，以血糖为基础的指标并不一定有助于CVD风险的预测。第二，新发糖尿病并不是心肌梗死的等危症，通常需数年时间才能达到与心肌梗死同样的风险级别。第三，荟萃分析及系统回顾证实，糖尿病可使CVD风险增加约两倍，但具体风险增幅存在较大变异，以新诊断糖尿病患者中最低，伴有血管疾病、蛋白尿或肾脏疾病的患者中最高。第四，对几项重要降糖试验的荟萃分析表明，尽管降糖治疗能减少血管事件发生风险，但他汀类药物及降压治疗对上述风险的降低作用更强。第五，他汀类药物会轻度增加糖尿病发生风险。因此有一种新理念认为，某些可降低CVD风险的药物可能具有致糖尿病的作用，反之亦然。最后，在某些人群中，CVD及糖尿病风险会有所重叠，通常需要应用非空腹血脂及HbA1c对CVD及糖尿病风险同时进行筛查。

　　引言

　　本文在很大程度上以2011年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上Minkoswki讲座为基础，综述了对“血糖、糖尿病与心血管疾病（CVD）”关系的最新认识进展。其不是对该领域的一个详细阐述，而是对队列研究及临床试验进行多个荟萃分析、对现有研究进行新分析、采用横向思维对旧理念进行更新。综述展示了很多知名专家的工作，通过共享大量的研究数据集促进了知识的更新，提高了数据的效力和精度；凸显了强大的流行病学团队与活跃的临床研究人员协作的重要性。该综述尝试作出一个临床方面的结论，并对进一步的研究方向提出建议，简要概述了2型糖尿病中CVD潜在的未来格局及挑战。

　　非糖尿病人群中血糖水平是否与CVD风险具有相关性？

　　空腹血糖与CVD风险在非糖尿病范围内，较高的血糖水平是糖尿病的危险因素。实际上，我们之前发现空腹血糖水平>5.0mmol/L的男性其糖尿病发病风险几乎是空腹血糖（FPG）水平<4.3mmol/L者的9倍，校正年龄、体重指数（BMI）、血压等危险因素后仍是如此。但是，在非糖尿病患者中空腹血糖与CVD风险之间的相关性一直不确定。各种报道的结果有所不同，有的提示两者存在线性关系，有的报告两者存在阈值效应，有的提示两者无相关性，还有的提示两者为J型曲线关系。确定两者的相关性非常重要，有助于确定血糖水平在血管风险预测中的价值。在随访期长达15年的西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）中，研究者评估了两者的相关性。结果显示，共计发生2381例CVD事件和1244例死亡，并未发现在正常范围内较高的空腹血糖水平与CVD事件发生率或总死亡率具有显著相关性。新兴危险因素协作组（ERFC）的研究者以一种强大的统计学方式汇集多个队列中受试者的个体数据，进一步探讨了上述相关性。研究入选近700000例受试者，共计发生50000例心血管事件。其结果显示，在非糖尿病范围内，FPG仅与CVD发生风险呈轻度的非线性相关性，与3.9~5.59mmol/L相比，FPG在6.1~6.99mmol/L时心血管事件发生的HR值为1.17（95%CI：1.08~1.26）（图1）。而在糖尿病患者中，上述风险增加了近两倍。因此，在既往无糖尿病病史的人群中，FPG并不能改善对血管结局的风险预测。此外，研究发现FPG浓度与冠心病（CHD）风险呈较弱的非线性关系；与FPG相比，总胆固醇、非HDL-C水平及收缩压与CHD风险的相关性更强（图2）。

　　非糖尿病范围内HbA1c与CVD风险鉴于FGP水平对非糖尿病人群的心血管风险预测并无帮助，且最近一项荟萃分析表明HbA1c水平与CHD风险的相关性更强，故应该评估HbA1c对心血管疾病风险的预测价值。HbA1c反映的是机体近3个月内的血糖水平。在HbA1c水平较低时，与FPG相比，其更多由餐后血糖所决定。

　　对欧洲癌症前瞻性调查（EPIC）-诺福克研究的分析表明，对男性而言，与Framingham风险评分相比，HbA1c能更好地改善CHD危险分层（3.4%，P=0.006）；但对女性而言并非如此。随后对来自社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究队列的冷冻血样的分析进一步表明，除已知预测因素外，HbA1c能改善男性及女性的CHD危险分层（1198例事件，无性别交互作用）。一项对有700例事件的德国队列的最新研究则并未证实将HbA1c加入系统性冠心病风险评估项目（SCORE）有助于对非糖尿病患者进行风险分层。鉴于目前的研究尚无定论，故亟需进行更为详细的研究来确定HbA1c与CVD风险的关系。需要强调的是，在非糖尿病范围内，随着HbA1c的增加，其他危险因素也趋于增加。此外，最近某些国家更新的CVD风险量表（如英国的QRISK2模型）已经将与血糖水平及CVD风险相关的变量纳入其中。对非糖尿病患者而言，增加种族、社会阶层及BMI后的QRISK2风险评估工具可能削弱了HbA1c对CVD风险预测的潜在价值。目前，HbA1c应该被用于为糖尿病风险或发病提供信息。就此而言，糖尿病两步风险评分系统根据简单人口统计学及BMI来确定应该对哪些患者的HbA1c或FPG进行监测，具有较好的临床实践应用价值。最近英国国家卫生与临床优化研究所制定的糖尿病筛查指南也提出了类似建议。

　　既往假说

　　●在非糖尿病人群中，血糖监测有助于CVD风险预测。

　　●与胆固醇及血压一样，FPG与血管病变近乎呈对数线性相关性。

　　新认识

　　●在正常范围内，FPG的增高无助于CVD风险预测。

　　●在非糖尿病人群中，FPG与血管病变发生风险并不呈线性相关。

　　●目前在非糖尿病人群中，有关HbA1c水平能够辅助CVD风险预测的提法尚无定论。此外，最近一些国家的CVD风险评估工具已纳入了种族、BMI及社会阶层等因素，进一步减小了HbA1c改善CVD风险预测的可能性。

　　临床意义

　　●应该测定血糖相关变量来确定是否患有糖尿病或未来发生糖尿病的风险，同时需要应用CVD风险评估工具来确定非糖尿病人群的CVD风险。

　　●对简单风险评分工具确定的糖尿病风险增加者，应测定其HbA1c。

　　●未来研究应确定HbA1c是否能够有助于对非糖尿病人群进行CVD风险预测。

　　糖尿病是CHD的等危症？

　　1998年发表的一篇有关糖尿病患者他汀类药物处方时机的观察性研究，开创性地将糖尿病视为心肌梗死（MI）的等危症。但是，有关哪种情况下糖尿病具有与MI相当的CHD风险还存在争论。研究者旨在通过对英国区域心脏研究的最新分析就这一问题进行探讨。结果发现，60岁之后发病、病程较短（平均为1.9年）的糖尿病男性患者其CHD发病风险仅为60岁之前发病（病程约为16.7年）的同龄男性的一半，且后者的CHD发病风险与既往患MI的无糖尿病者相当。也就是说，糖尿病的病程会影响患者的CHD风险。通常情况下，病程≥8年的糖尿病才是CHD的等危症（图3）。有趣的是，Haffner等人的研究显示，平均病程不足8年的糖尿病也是CHD的等危症。苏格兰的前瞻性研究显示，与新诊断的糖尿病患者（平均年龄66岁）相比，近期曾有MI病史的患者CVD死亡风险及MI再住院风险要高3倍。

　　糖尿病患者是否存在额外的心血管疾病风险？来自ERFC的进一步数据显示，总体而言，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的CVD风险高了近两倍，且独立于传统危险因素。同时，在年轻人及女性糖尿病患者中CVD的HR有增高趋势。但ERFC分析未评估糖尿病病程或肾脏疾病与上述风险的相关性。糖尿病病程是CVD风险的重要决定因素，也有研究显示蛋白尿或较低的估计GFR（eGFR<60ml/min/1.73m2）是糖尿病患者存在过度CVD风险的标志。同时合并较低的eGFR及蛋白尿则预示着患者的血管风险显著增加。此外，糖尿病及CHD患者的CVD风险尤其高，这一点已经毋庸置疑。因此，整体血管风险增加两倍包含很多内容，表现为新诊断糖尿病患者或无并发症的病程较短的糖尿病患者存在相对较低的短期或中期心血管风险，而伴有CHD或蛋白尿/低eGFR的糖尿病患者其心血管风险大幅增加（约4~5倍）。

　　既往假说

　　●糖尿病是CHD的等危症（也就是说其风险水平与既往MI相当）。

　　新认识

　　●刚确诊的或病程较短（不足10年）的糖尿病并不是CHD的等危症。

　　●病程≥10年或合并蛋白尿及eGFR降低的糖尿病才是CHD的等危症。

　　●伴有CHD的糖尿病患者的心血管风险远远大于无糖尿病的CHD患者。

　　临床意义

　　●与国家指南对一般人群的推荐相比，目前新诊断的糖尿病患者通常在较低的平均CVD风险时就开始接受他汀治疗。

　　●应该在糖尿病患者中重新引入风险评分以进行有针对性的预防性治疗，但目前“所有大于一定年龄的新诊断2型糖尿病患者均应接受他汀治疗”的推荐还是有可取之处的，其反映糖尿病患者终生存在较高的心血管风险。

　　●大多数糖尿病患者应该接受常规剂量他汀治疗。强化他汀治疗最好有针对性地用于伴有CVD、蛋白尿或eGFR降低的糖尿病患者。常规剂量他汀治疗后胆固醇或LDL-C未达标的糖尿病患者也应考虑行强化他汀治疗。

　　糖尿病降糖治疗的血管获益？

　　糖尿病时心血管风险增加的机制尚不明确，但很明确的是高血糖是首要的嫌疑对象。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，强化降糖治疗对微血管风险具有明确获益，但对大血管事件无明确获益。对UKPDS中受试者为期10年的长期随访发现，虽然各研究组的HbA1c差异基本消失，但强化降糖治疗组患者的MI事件显著降低。研究者用“遗留效应”对上述结果进行解释，这一概念可能与“病程约为10年的糖尿病才是CHD的等危症”相吻合。

　　当然，ACCORD（糖尿病患者心血管风险干预研究）、ADVANCE（糖尿病治疗和血管保护行动：百普乐与达美康缓释片对照评估研究）、VADT（退伍军人糖尿病研究）等几项近期研究进一步验证了强化血糖控制对血管风险的影响，并获得了意想不到的结果。这些结果提示，需要对原来的假设进行重新评估。鉴于单个试验可能不足以显示出临床获益，研究者对随机对照试验行荟萃分析，以确定“与标准治疗相比强化血糖控制能否降低长期CVD临床事件并延长患者寿命”。结果显示，中位随访5年时，HbA1c降低0.9%可使非致死性MI及CHD的发生风险分别降低17%和15%，但对卒中或全因死亡率无显著影响。随后对单个受试者数据的高质量荟萃分析也得到了相似结果，并提示在基线无大血管病变的糖尿病患者中强化降糖治疗能更显著地降低血管事件发生风险。

　　此外，研究发现，与LDL-C降低1mmol/L或收缩压降低4mmHg相比，强化血糖控制使HbA1c降低0.9%所带来的CHD获益要更弱一些（图4）。这一观察性结果已被Yudkin及Richter证实。目前，人们普遍认为，与降糖治疗相比，他汀治疗与血压控制对降低CVD风险更为重要。Steno-2研究的长期结果也证实了糖尿病多重因素（尤其是已确定的危险因素）干预的重要性。当然，低血糖风险较低并能为患者带来更好的体重获益的新型降糖治疗方法是否具有更好的大血管事件保护效应仍需进一步研究与探讨。目前已经有几项正在开展的有关CVD终点的试验正对此进行研究。

　　糖尿病中HbA1c与CVD风险的关系是否存在阈值效应？尽管UKPDS研究数据最初提示，较低的HbA1c水平（约5.5%）时患者的心血管风险即有所增加。但是，近期对ADVANCE研究的分析结果对此提出了异议。在ADVANCE研究中，只有HbA1c>6.5%时患者的微血管事件发生风险增加，只有HbA1c>7.0%时患者的CVD风险增加。在低于上述界值时，HbA1c与上述风险的相关性相对较弱。尽管这是来源于对试验数据的事后分析，但也能在一定程度上解释ORIGIN（甘精胰岛素初始干预减少终点研究）研究的中性结果。在ORIGIN研究中，伴有心血管危险因素、空腹血糖受损、糖耐量受损或2型糖尿病的受试者采用基础胰岛素治疗将其空腹血糖降至正常水平。值得注意的是，该研究两个研究组的基线平均HbA1c均仅为6.4%，低于ADVANCE研究所提示的存在CVD风险的HbA1c界值（7.0%）。换句话说，研究降糖药物CVD终点的试验最好在HbA1c>7.0%的患者中开展。当然，要想获得足够的效力，所招募的患者还需要具有较高的CVD风险或疾病患病率。

　　既往假说

　　●糖尿病的目标血糖水平对降低CVD风险至关重要。

　　●将血糖水平降至接近正常范围将为患者带来额外的血管获益。

　　新认识

　　●尽管降糖治疗能降低CVD风险，但其作用较弱。强力证据提示，血糖控制能降低视网膜病变的发生风险。

　　●与降糖治疗相比，降压治疗及他汀降LDL-C能更大程度地降低CHD发生风险。

　　●在基线血糖水平仅轻度增高（HbA1c6.5%~7.0%）的糖尿病患者中，降低血糖水平可能不足以为患者带来血管获益，至少在短期及中期内如此。

　　临床意义

　　●在糖尿病管理中，必须优先实施他汀降脂及血压控制以降低CVD风险。

　　与血管风险相比，甘油三酯水平对“代谢失调/异位脂肪”预测价值更大？

　　LDL-C增高是公认的CHD致病危险因素，他汀治疗是目前降脂治疗的中流砥柱。尽管大多数患者均能达到胆固醇降低目标，但仍有很多患者的甘油三酯水平增高。对患者而言，这毋庸置疑是CVD的额外独立危险因素。为解决这一问题，研究者对前瞻性研究行荟萃分析以确定血脂与CVD风险的相关性。结果发现，在校正年龄、性别及其他脂质变量的模型中，总胆固醇及LDL-C水平增高对CVD风险的预测价值更高；校正非HDL-C及HDL-C后，在糖尿病及非糖尿病患者中甘油三酯水平均与血管事件发生风险并无相关性。因此，我们推荐对血管疾病进行血脂评估时可简单检测总胆固醇或HDL-C水平，无需检测甘油三酯。当然，流行病学研究的结果并不意味着“甘油三酯不是心血管风险的危险因素”，确切结论尚需要应用不同的方法进行验证。但需要注意的是，近期有关非诺贝特的试验并未发现在糖尿病患者中应用非诺贝特能预防血管事件的发生。因此，美国食品药物管理委员会（FDA）推荐进一步行大型试验以得出有关该问题的明确结论。目前来说，并不推荐常规应用贝特类药物。

　　对甘油三酯增高的非糖尿病人群而言，与血管风险相比，甘油三酯增高对糖尿病的预测价值更高，是更强的糖尿病危险因素。这可能是因为大多数情况下甘油三酯水平增高是异位脂肪的另一种表现形式。存在异位脂肪时，过多的脂肪会沉积在血浆池中。此外，大多数医生认为，糖尿病患者血糖控制不佳时甘油三酯水平可显著增高，快速改善甘油三酯水平则有助于适当地降低血糖水平。

　　此外，如前所述，与甘油三酯一样，与CVD相比，非糖尿病范围内FPG是2型糖尿病的更强危险因素；BMI对糖尿病的预测价值也大于其对CVD的预测价值。该研究的分析显示，与CVD风险相比，代谢综合征与糖尿病的关系更为密切。故其对CVD风险的临床预测价值不大，这种观点现在已被广为接受。

　　当然，甘油三酯水平轻度增高（通常增幅>5~10mmol/L）的糖尿病患者仍然经常应用贝特类药物，这可能有助于降低胰腺炎的发病风险。但近期对降脂试验的荟萃分析显示，可降低胰腺炎发生风险的是他汀类药物而非贝特类药物。这提示，他汀类药物才是甘油三酯轻度增高的糖尿病患者预防胰腺炎的一线治疗用药。在甘油三酯严重增高的患者中，尚需进一步试验来比较他汀类药物与贝特类药物对胰腺炎风险的预防作用。

　　既往假说

　　●甘油三酯水平是较强的CVD危险因素。

　　新认识

　　●甘油三酯水平与CVD风险无独立于已知预测因素之外的相关性。

　　●在大多数患者中，甘油三酯水平与糖尿病风险的相关性更强，是异位脂肪的另一种临床表现形式。

　　●有关降脂药物的临床试验显示，他汀类药物而非贝特类药物能降低胰腺炎发生风险。

　　临床意义

　　●评估血管风险时需要在空腹状态下测定血脂。

　　●代谢综合征（包含FPG、甘油三酯及BMI等组分）与糖尿病风险的相关性更强，对心血管风险并无太大临床预测价值。

　　●临床数据表明，甘油三酯轻度增高的患者中，与贝特类药物相比，他汀类药物对胰腺炎的预防作用更好。

　　●在行他汀治疗预防CVD的患者中，目前尚无证据表明需要对轻度增高的甘油三酯进行干预。

　　女性及男性中糖尿病与血管风险的关系

　　众所周知，与男性相比，女性糖尿病患者的相对CVD剩余风险更大。近期的ERFC分析证实了这一结果。男性及女性糖尿病患者中，CVD发病的HR分别为1.89（95%CI：1.73~2.06）和2.59（95%CI：2.29~2.93）。但是，其发生机制仍未被完全阐明。研究者推测并证实，尽管与男性相比非糖尿病女性的心血管危险因素水平更低，但在糖尿病女性中上述优势将减弱或消失。也就是说，与男性相比，女性糖尿病与非糖尿病患者之间CVD危险因素的差异更大。我们通常用“与男性相比，女性糖尿病患者中肥胖与胰岛素抵抗的增加更显著”来解释。研究的结果与之前的假设“与男性相比，女性需要更大程度的代谢异常来发展为糖尿病”相一致。随后一项对苏格兰糖尿病注册研究数据的分析性研究发现，在所入选的整个年龄谱（尤其是年轻）受试者中，与男性相比，女性糖尿病患者的BMI通常更大（尤其是在年轻人中），这进一步证实并延伸了既往观察性研究的结果。

　　既往观点

　　●与男性相比，女性糖尿病患者的CVD相对剩余风险更大。

　　●与男性相比，女性糖尿病患者体重更重。

　　新认识

　　●与男性相比，女性进展为糖尿病时需要更大的BMI，尤其是在年轻人中。因此，当女性进展为糖尿病时，与肥胖/胰岛素抵抗相关的CVD危险因素恶化更严重。

　　●该观察可能有助于解释“在BMI水平相当的前提下，为何与女性相比中年男性的糖尿病患病率更高”。

　　临床意义

　　●糖尿病女性也应该接受同等程度的危险因素治疗来预防CVD。

　　●男性易在较低的平均BMI水平罹患糖尿病。更多的男性需要更好地进行减重/生活方式干预以预防糖尿病，最好能在较低BMI水平时就进行。

　　他汀类药物与糖尿病风险

　　他汀类药物能剂量依赖性地降低CVD风险。WOSCOPS组的事后分析表明，普伐他汀能降低糖尿病风险。但是这一结果并未得到JUPITER研究的证实。JUPITER研究发现，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀治疗组患者的糖尿病风险非但没有降低反而增高。为明确他汀类药物应用与糖尿病发病风险的相关性，研究者对随机试验进行了两项荟萃分析。第一项研究对13项安慰剂或标准治疗对照试验的数据进行汇集分析，结果显示，他汀类药物治疗组患者的糖尿病风险增加了9%（95%CI：2%~17%）。第二项荟萃分析对5项强化剂量与常规剂量他汀类药物对比研究的分析显示，强化治疗组的糖尿病发病风险增加了12%（95%CI：4%~22%）。这两项研究为他汀类药物增加糖尿病风险提供了最有力的证据支持。FDA最近已经为他汀类药物增加了相关警示标签。从数量上来说，每用他汀类药物治疗255例患者4年，即可引起1例糖尿病。在两篇文章中研究者都很审慎地指出，在存在适度或较高的心血管风险或已伴有CVD的患者中应用他汀类药物的临床实践方案不应改变。其临床意义在于：首先，非糖尿病患者应被告知他汀类药物可能会增加其糖尿病风险，因此患者必须坚持生活方式干预。鉴于他汀类药物具有使糖尿病风险轻度增加的潜在风险，应鼓励应用他汀类药物的患者控制体重、增加体力活动水平。其次，上述结果提示，需要对CVD及糖尿病风险进行联合筛查。既往研究表明，在大多数监测非空腹血脂及HbA1c的患者中，其CVD及糖尿病发病风险（联合应用血脂数据及其他CVD危险因素来确定CVD风险，应用HbA1c确定糖尿病风险）应被筛查。此外，在他汀类药物应用数月后，测定HbA1c仍具有风险预测价值。

　　既往假说

　　●他汀类药物可通过降脂作用及其他显著的多重效应降低糖尿病发病风险。

　　新认识

　　●他汀类药物可剂量依赖性地轻度增加糖尿病的发病风险。

　　临床意义

　　●这些结果提示，对糖尿病患者、二级预防患者或心血管风险增加的患者处方他汀类药物的策略无需改变。对非糖尿病患者而言，强调他汀类药物潜在风险的目的在于强调积极生活方式干预的重要性。

　　●这一发现有助于推动CVD/糖尿病的联合筛查。

　　●未来有关降脂药物的试验应该将新发糖尿病作为终点事件，正如很多有关新型降糖药物的试验需评估其对CVD发病风险的影响。

　　糖尿病患者中血管疾病的未来模式

　　现有证据明确表明，与非糖尿病患者相比，近几十年来糖尿病患者的死亡率显著下降。近期的ERFC分析也证实了这一结果。美国数据的分析表明，近年来糖尿病患者CVD死亡率持续下降，这在很大程度上与CVD危险因素得到了更好的管理有关。新型降糖药物的低血糖发生风险更少，且不易引起体重增加。正在进行的相关试验可能为降糖治疗的CVD获益提供新的证据。因此，至少在可预见的将来，CVD的发生率可能还会持续降低。这样一来，随着CVD死亡率的下降，与之前相比，2型糖尿病患者的生存率更高，这必将带来认知力下降、心力衰竭及癌症发生率增加等问题。与此同时，糖尿病患者中年轻的肥胖患者数量不断增加（这类患者的血糖进展更为快速），全球范围内2型糖尿病的患病率也不断增加。因此，糖尿病占总CVD负担的总比重将不断增加。这种疾病模式的转变将为未来社会带来新的挑战。