[ENDO2013]已知与未知：从机制到多效的GLP-1“发现”之旅

　　在人类积极探寻糖尿病治疗新方法的征程中，“肠促胰素”概念的兴起无疑为我们提供了新的思路。基于糖尿病的重要治疗靶标——肠促胰素之一的胰高糖素样肽-1（GLP-1）类药物被医学界寄予厚望。在第95届美国内分泌学会年会期间，GLP-1类药物的研究与应用依旧成为会议的焦点议题之一，相关领域的专家学者在本次会议中追溯GLP-1的作用机制，分享最新的研究成果，并共同探索未来GLP-1治疗糖尿病的无限可能。

　　机制决定疗效：GLP-1类似物改善β细胞功能，奠定降糖基石

　　GLP-1是由胃肠道分泌的一类参与血糖调节的重要激素，于上世纪80年代被首次识别，直至2007年，首个GLP-1受体激动剂才被正式应用于临床，这期间有关GLP-1类药物降糖机制的理论研究被不断完善。目前已知，GLP-1在人体摄食后分泌，可促进胰岛素的释放，降低血糖。在2型糖尿病（T2DM）患者中的研究显示，GLP-1改善血糖控制的作用不仅仅是保护β细胞功能，调节胰岛素分泌，还可以增加β细胞的量。胰岛β细胞是人体内生产唯一直接降糖激素的“工厂”，其数目和功能缺陷被证实是T2DM患者的病理生理机制之一，可引起胰岛素的脉冲式分泌受损。在T2DM发病之初，已经有约50%的β细胞功能受损。研究显示，GLP-1通过促进β细胞新生和分化、减少β细胞凋亡而增加β细胞数量。GLP-1类药物的出现为从根本上治疗T2DM提供了可能，具有里程碑式的意义。大型LEAD系列研究以及在亚洲尤其是中国患者中展开的临床试验证实，目前临床应用的新型降糖药物与天然GLP-1高度同源的长效GLP-1类似物利拉鲁肽（诺和力）具有葡萄糖依赖性降糖的特点，兼顾对β细胞功能的保护，仅每天一次皮下给药就能起到良好的24小时降糖效果。

　　除外胰岛β细胞，GLP-1还可作用于α细胞，抑制胰高糖素的释放。国内外的一些相关试验表明，对于T2DM患者，利拉鲁肽刺激胰岛素分泌的作用和抑制胰高糖素分泌的作用在葡萄糖转换上的贡献相等。可见，利拉鲁肽多途径的降糖方式显著增强了其降糖的效果，接受利拉鲁肽治疗的患者糖化血红蛋白水平下降1%左右，疗效优于DPP-4抑制剂。并且由于利拉鲁肽对胰岛素和胰高糖素的作用均呈现葡萄糖依赖式调节，因此能在极大程度上避免和降低低血糖的发生。综合这些多途径与强效的优势，新型降糖药物利拉鲁肽未来极有可能在降糖药物中占据重要地位。

　　额外获益显著：多效性预示更为全面的靶器官保护

　　随着研究深入，除了纠正缺陷的胰岛素分泌之外，有关GLP-1胰腺外作用的证据不断累积。与传统降糖药物相比，GLP-1类药物不但有效降糖，其减重和心血管保护如降压和降脂等作用为糖尿病患者带来了更加显著的临床获益。

　　糖尿病患者通常合并肥胖，因此体重控制是一项很大的挑战。GLP-1可通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延缓胃内容物排空，以及作用于中枢神经系统（特别是下丘脑)，从而使人体产生饱腹感和食欲下降。目前大多数关于GLP-1参与减重的研究多在T2DM患者中开展。GLP-1类药物的适用患者群能否进一步拓展至肥胖的非2型糖尿病患者？2013年JAMAPeds上的一项研究给予22例12~19岁的非糖尿病肥胖青少年患者皮下注射GLP-1受体激动剂和安慰剂3个月。与安慰剂相比，经GLP-1受体激动剂治疗的患者食欲受到控制，BMI和体重均明显降低。这项研究的发布吸引了众多与会者的探讨，GLP-1类药物适应证范围能否扩宽仍需进一步验证。

　　GLP-1的心血管保护作用已获得充分证实。研究发现GLP-1受体可表达于心脏和血管，通过抑制心肌细胞凋亡、改善心肌收缩力、促进心肌葡萄糖的利用等途径直接或间接发挥其心脏保护作用。GLP-1还可有效降低血压和血脂。LEAD系列研究显示，利拉鲁肽可长期持续使收缩压保持不同程度的降低，且与联合使用抗高血压药物无关（图1）。其机制可能与利尿、血管舒张、中枢作用、减轻体重等作用相关。在正常和胰岛素抵抗动物模型的研究显示，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂均可降低餐后甘油三酯。其中，给予糖尿病患者皮下注射利拉鲁肽3周，可降低患者的餐后甘油三酯和ApoB48水平。

　　GLP-1对肾脏的作用也不容小觑。肾功能损伤是糖尿病常见的靶器官损害，常可带来严重后果。既往研究显示，当患者肾脏Na+超载及发生肾脏容量扩张时，GLP-1可发挥利尿排钠的作用。为一进步探讨GLP-1对肾脏生理功能的影响，JSkov等开展了随机、双盲、对照、交叉研究。12例健康男性接受GLP-1受体激动剂注射治疗后检测肾小球滤过率和肾血浆流量，发现GLP-1并未对上述指标产生显著影响，提示GLP-1虽能明显减少肾近端小管对Na+的重吸收，但对肾脏基本生理功能的影响有限，本研究还发现GLP-1能明显降低血管紧张素Ⅱ浓度的益处，研究者认为未来有必要开展更多相关研究以挖掘GLP-1在该方面的应用价值。此外，GLP-1与不同降糖药物的联合应用，对1型糖尿病、脂肪肝、中枢神经系统等的保护作用以及抗炎症反应这些效应均引发了与会者的热议。

　　安全铺就未来：低风险是GLP-1类似物长期应用的有力保障

　　在期待新型药物带来更多疗效的同时，如何进一步降低不良反应的发生也是值得探讨的话题。低血糖是目前T2DM治疗中亟待解决的难题之一，也是患者预后不良的重要影响因素。如前所述，GLP-1的降糖效应来自对胰岛素分泌的促进和对胰高糖素分泌的抑制作用，这两种效应均呈葡萄糖浓度依赖性，即在血糖水平升高时发挥降糖作用，一旦血糖水平正常，降糖作用消失。这一效应对减少低血糖的发生有重要意义。GLP-1的特性使之实现了“智能”降糖效果，将低血糖发生风险降到最低。

　　近年来，有关GLP-1受体激动剂和癌症相关性的报道引起了医学界的广泛关注。科学家在动物实验中观察到注射利拉鲁肽的小鼠甲状腺髓样癌的发生风险增加。但进一步分析发现，与人类相比，啮齿类动物甲状腺中C细胞的密度以及C细胞上GLP-1受体的密度要远远高于人类，因而容易出现病变。在一项超过5000例患者的大型临床试验中，研究人员并未发现任何利拉鲁肽导致甲状腺癌症风险增加的案例。可见，目前利拉鲁肽会增加患者甲状腺髓样癌发生风险的说法并无任何根据。

　　由于GLP-1主要作用于胰腺，既往曾有研究指出，GLP-1类药物可能增加患者急性胰腺炎发生率。S.Singh等为验证这一结论，对美国一个大型医疗管理数据库中的患者数据进行逻辑回归分析，结果的确发现GLP-1受体激动剂艾塞那肽可增加患者急性胰腺炎入院率。但来自NauckM.等的观察性研究却得出相反结果，他认为与传统降糖药物相比，GLP-1类药物并未增加患者急性胰腺炎发生风险。专家们讨论后强调，之所以出现相悖的研究结论与研究设计的不严谨和试验本身的局限性不无关系。为了回应Singh等人的此项研究结果，近期，ADA/EASD/IDF三大全球糖尿病权威国际组织在其官方网站联合发布了一项“对临床医生和糖尿病患者关于肠促胰素治疗及胰腺疾病的推荐”，其中指出：“近期流行病学研究、啮齿类动物研究及人类尸检研究均对这类药物可能会引发胰腺改变（从胰腺炎到胰腺癌前病变）表示关切。2013年6月美国国立卫生研究院工作组对糖尿病与胰腺癌间的相关性进行回顾分析发现，不论采用何种治疗，糖尿病可使恶性肿瘤的发生风险增加近82%。FDA对所有上市及正在研发产品的临床前病理进行彻底审查，结果未发现肠促胰素类药物与胰腺疾病具有相关性。ADA、EASD和IDF这三个组织坚信，所有应用或考虑应用这些药物的患者应被告知目前已知和可能存在的潜在风险及获益，以确保对其进行最佳的治疗和护理。目前，尚无足够的证据支持对目前的治疗推荐进行修订。患者不应在未咨询其医疗保健服务者的前提下停用该药物。医疗保健服务人员在决定维持或改变既定治疗时必须考虑患者的治疗反应及不良事件。”

　　小结

　　从研发到应用，科学家们以孜孜不倦的探索精神换来了降糖药物的不断发展和广阔应用前景。GLP-1类药物的出现为糖尿病的治疗带来了新机遇。无论是降糖卓越性还是足够的药安全性，GLP-1均给予了令我们满意的表现，我们坚信，在百舸争流的降糖药物中，只有奋楫者才能占得先机，GLP-1类药物在未来还将带给我们更多惊喜。