[视点]量体裁衣 因地制宜——维格列汀在T2DM个体化治疗中的地位

　　童南伟四川大学华西医院

　　围绕T2DM个体化治疗的核心需求，降糖药物选择需考虑五大因素

　　随着糖尿病治疗药物数量和种类的增加、对其潜在不良反应问题的关注以及强化血糖控制对不同病程患者大血管并发症影响的差异，糖尿病学界一致认为，2型糖尿病（T2DM）的血糖管理应该个体化。2012年，国际两大权威糖尿病组织欧洲糖尿病研究协会（EASD）和美国糖尿病协会（ADA）联合发布了T2DM高血糖治疗联合立场声明，强调了以患者为中心的个体化治疗目标和治疗策略。

　　该声明指出，围绕个体化治疗的核心需求，糖尿病药物选择需考虑有效性、低血糖风险、体重、不良反应以及费用这五大因素。患者年龄、体重、性别/种族/基因、并发症等因素应纳入考虑范畴：①年龄：老年患者预期寿命较短，心血管疾病负担重，肾功能更差，不良反应风险高，更易发生低血糖，因此在选择降糖药物时必须关注药物的安全性，尤其是低血糖风险、心衰、肾功能异常、骨质疏松以及药物之间的相互作用等。②体重：大多数（约80%）T2DM患者超重或肥胖，肥胖T2DM患者虽然以胰岛素抵抗为主，但是胰岛功能异常却与消瘦患者的程度相似，肥胖患者可能更需要联合药物治疗。③性别/种族/基因：与其他种族相比，亚洲人群的β细胞功能异常更严重；应用TZD类降糖药物时，与男性相比，女性更可能出现骨质疏松。④并发症：在使用降糖药物过程中，合并冠心病的患者应避免引发低血糖的药物，合并心衰的患者应避免使用TZD。对于合并慢性肾脏疾病的患者，应用二甲双胍时需警惕乳酸性酸中毒，应用DPP-4抑制剂时注意校正剂量。⑤低血糖：低血糖与死亡率增加相关，因此所有低血糖高危患者均需合理选择药物。我个人认为，安全性应当排在第一位，与有效性相比，其更为重要。

　　在品种繁多的糖尿病治疗药物中，以肠促胰素为基础的DPP-4抑制剂类药物可通过提高活性内源性肠促胰素调节胰岛素和胰高血糖素分泌，改善T2DM受损的胰岛β和α细胞功能。相较于其他降糖方式，DPP-4抑制剂在降低低血糖发生风险、不增加体重、保护胰岛细胞功能以及心血管方面有一定优势。

　　在70岁及以上老年T2DM患者的个体化治疗中，维格列汀安全有效

　　临床研究很少关注老年人群的个体化治疗。老年糖尿病患者具有复杂的特征，通常病程较长、合并多项糖尿病并发症或其他合并症、需要多种药物治疗，大多数患者还有轻度或中度肾功能受损。我国目前已上市的DPP-4抑制剂中，维格列汀是唯一具有老年人群有效性和安全性证据的药物。有研究显示：维格列汀联合二甲双胍在≥75岁老年T2DM患者中可降低患者HbA1c达1.1%，降糖有效性与年轻人相似。

　　为了评估对老年人群进行个体化治疗的可行性，发表于2013年4月《柳叶刀》杂志的一项临床试验（INTERVAL，Individualisedtreatmenttargetsforelderlypatientswithtype2diabetesusingvildagliptinadd-onorlonetherapy）首次使用由研究者定义的个体化HbA1c目标作为2型糖尿病临床试验的研究终点。研究者根据患者的一般状况、年龄（<75岁或≥75岁）、性别、糖尿病病程和筛查HbA1c值建立一项多变量模型，通过该模型确立患者的HbA1c目标值。来自欧洲7个国家、45个中心的≥70岁老年T2DM患者在原有口服药物治疗的基础上随机联合维格列汀（n=139）或安慰剂（n=139）。2年后，安慰剂组27%的患者通过简单的教育和与研究人员沟通达到了个体化治疗目标，而维格列汀组达标的患者比例为52.6%（校正OR=3.16）（图1）。无论年龄、基线HbA1c和一般状况如何，维格列汀组达到个体化目标的比例均比安慰剂组高。

　　在低血糖高风险以及特殊人群中，维格列汀是个体化治疗的合理选择

　　维格列汀改善胰岛β细胞和α细胞对葡萄糖敏感性的作用机制使其在低血糖的情况下，胰高血糖素水平显著升高，避免了血糖进一步降低。因此，在低血糖高风险患者中，使用维格列汀更安全。临床研究显示，维格列汀联合其他药物治疗的低血糖事件少，并且无体重增加风险。在MatthewsDR等人的研究中，3118例二甲双胍单药治疗血糖控制欠佳的T2DM患者随机联合维格列汀50mgbid或格列美脲（最高剂量6mg/d）治疗。2年后，两组HbA1c改善相似，维格列汀组有更多患者达到HbA1c<7%的目标且无低血糖事件（36.0%vs.28.8%，P=0.004），而格列美脲组的低血糖事件与之相比高14倍之多（838例vs.59例）。

　　维格列汀不增加低血糖风险，依从性好以及有效改善血糖的作用使其成为斋月期间糖尿病管理的合理选择。全球大约4000万~5000万穆斯林糖尿病患者在斋月期白天禁食，斋月期间患者的管理和药物选择尤其应避免低血糖发生。在英国开展的一项前瞻性多中心观察性队列研究评估了穆斯林糖尿病患者斋月期间应用维格列汀或格列齐特分别联合二甲双胍治疗的依从性。结果显示，与磺脲类药物相比，维格列汀可使HbA1c进一步降低0.5%（95%CI：0.1%~0.9%，P=0.0262），维格列汀组药物漏服率（4.3%vs.27.8%）及低血糖事件发生率（0%vs.41.7%）更低。

　　在中重度肾功能不全的糖尿病患者个体化治疗中，联合维格列汀治疗的安全性和耐受性与安慰剂相似

　　由于治疗选择有限，对于合并慢性肾脏疾病肾小球滤过率（GFR）明显降低的糖尿病患者，其血糖管理是棘手的问题。合并慢性肾脏疾病GFR明显降低的糖尿病患者常需要胰岛素治疗，然而GFR下降至40ml/min后胰岛素的代谢和清除受损，若胰岛素剂量调节不合理则有可能引起低血糖事件增加。此外，这些患者随着病程的延长，β细胞对葡萄糖的敏感性也在下降，胰岛素治疗效果欠佳。考虑到不增加低血糖事件并能够保护β细胞功能，联合维格列汀治疗可能是合并慢性肾脏疾病T2DM患者的一种有效选择。一项为期24周的双盲随机平行安慰剂对照临床研究在515例中度或重度肾功能受损（eGFR<50ml/min/1.73m2和eGFR<30ml/min/1.73m2）患者中显示，中重度肾功能不全患者在现有药物（大多为胰岛素）基础之上增加维格列汀50mgqd治疗后，总体安全性和耐受性与安慰剂相似，不良事件的发生率甚至有较安慰剂组降低的趋势（67.5%vs.72.9%和72.6%vs.74.2%）。在该研究基础上进行的长达1年的观察同样证实了维格列汀治疗的安全性。而且，在1年期间，联合维格列汀治疗使HbA1c持续显著降低。上述研究的事后分析数据显示，在178例胰岛素控制不佳的严重肾功能受损（eGFR<30ml/min/1.73m2）2型糖尿病患者中，维格列汀联合胰岛素治疗与较短病程的2型糖尿病人群和肾功能正常人群相比，降低HbA1c的有效性一致。HbA1c较基线（7.7%&plusmn;0.1%）降低0.9%±0.4%，与安慰剂组的差异为-0.6%±0.2%（P<0.001）。低血糖事件、不良事件与安慰剂相当，且不导致体重增加。因此，临床上，维格列汀50mgqd是合并中重度肾功能不全患者的合理剂量。

　　小结

　　以患者为中心的个体化方案是T2DM管理的发展趋势，降糖治疗应当针对不同个体“量体裁衣”、“因地制宜”。口服降糖药物DPP-4抑制维格列汀在低血糖、肾功能受损等特殊人群中安全性和有效性的证据充分，是满足个体化治疗的合理选择。而且，相比传统治疗模式，联用维格列汀预期能够减少低血糖及其他糖尿病并发症的发生，从而使患者的长期健康获益，节省疾病的总费用。