[ADA2013]优智降糖 向未来安全降糖迈进“心”一步

　　优智降糖向未来安全降糖迈进“心”一步

　　——阿格列汀ADA2013高峰会议纪要

　　编者按：2型糖尿病的新型药物治疗是历届ADA年会关注的焦点。已有大量的研究证实，基于GLP-1作用机制的口服用药DPP-4抑制剂能有效降糖，同时不增加体重和低血糖风险，为T2DM治疗提供了更优的选择。现有的研究同时提示，DPP-4抑制剂还具有降压、降脂等作用，似乎对心血管系统有一定的保护作用。在本届ADA年会上，与会专家从不同角度深入探讨了糖尿病领域的治疗需求和最新研究进展，同时就现有的循证医学证据对目前的新型治疗药物DPP-4抑制剂阿格列汀的作用机制、临床应用，以及安全性（低血糖、CV保护等）进行了详细和全方位的分析与讨论。

　　独特作用机制——多方位安全降糖的基础与保障

　　从早在20世纪60年代，研究者发现“肠促胰素效应”，认识到胰高糖素样肽1（GLP-1）在2型糖尿病（T2DM）发生发展中起的重要的作用，到人们针对性地研制出基于该作用机理的治疗T2DM的新型药物——口服DPP-4抑制剂，目前，大量的循证医学研究已证实，DPP-4抑制剂可通过多种作用机制发挥降糖作用，包括葡萄糖浓度依赖性降糖作用、α及β细胞保护作用、体重减轻功效等，实现对T2DM患者肠促胰素系统异常的明显改善作用。

　　在安全性方面上，研究证实，以肠促胰素为基础的DPP-4抑制剂在减少低血糖方面拥有绝对的临床优势。这同样是基于其独特的葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌降糖机理：即只有在血糖水平升高的情况下，DPP-4抑制剂才发挥降糖作用；而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。同时，现有的研究还提示，DPP-4抑制剂还具有降压、降脂等作用，似乎对心血管系统有一定的保护作用。其潜在的心血管获益如获验证，将会给T2DM治疗，尤其是心血管并发症防治带来重大突破。

　　在本届ADA年会上，DPP-4抑制剂阿格列汀的临床有效、安全应用成为大家关注和讨论的热点。阿格列汀是由日本武田制药公司开发的一种可口服给药的DPP-4抑制剂，是第一个基于DPP-4酶三维结构设计的DPP-4抑制剂。2010年4月日本批准上市。本届ADA高峰会议上公布了阿格列汀现有的全球范围内大型研究数据。

　　T2DM降糖达标的关键——安全、有效

　　ENDURE研究

　　DPP-4抑制剂阿格列汀由于其独特的作用机理，很快在临床上显示出卓越的降糖疗效。ENDURE是一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，旨在评估每日1次阿格列汀和格列吡嗪与二甲双胍联合使用的长期安全性和有效性对比。患者初始HbA1c>7.6%，病程约5.5年，处于病程早期阶段。结果显示，阿格列汀组较格列吡嗪组具有非劣效性，HbA1c差异很小，其效果可持续至104周。104周时，12.5mg和25mg阿格列汀组HbA1c下降幅度分别为-0.68%和-0.72%，格列吡嗪组为-0.59%。阿格列汀12.5mg、25mg组分别有45.6%、48.5%的患者在104周时达到HbA1c≤7%，格列吡嗪组为42.8%。同时，荟萃分析将受试人群分为60岁以上组及60岁以下组，显示应用阿格列汀的老年患者在治疗反应上与年轻人群无显着差异。

　　低血糖风险阿格列汀组低血糖发生率较低（阿格列汀12.5mg、25mg组仅有2.5%和1.4%的患者至少发生1次低血糖事件，而格列吡嗪组为23.2%）。且年轻和老年患者间无明显差异。老年患者（≥65岁）对其耐受性也较好。

　　体重方面阿格列汀组患者体重出现降低，虽然降低约<1kg，但格列吡嗪组患者体重增加1kg，两者产生2kg的差异。不良反应无显着差异。意大利比萨大学DelPrato教授指出，ENDURE研究证实，阿格列汀与二甲双胍联用时不仅能使更多的患者血糖达标，同时不会增加低血糖发生风险。

　　血脂谱分析研究发现阿格列汀组患者甘油三酯水平轻度降低，LDL-C轻度降低和HDL-C轻度增高。提示用药后血脂谱向好的方向发展。这些血脂谱变化是否最终能转化为心血管获益仍有待观察。

　　亚洲人群同样适用的研究数据

　　中国Ⅲ期研究

　　2型糖尿病患者发病可出现α细胞和β细胞的功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更加明显。由中国人民解放军总医院潘长玉教授牵头的一项国际多中心、安慰剂对照Ⅲ期研究，是首次在中国大陆、香港和台湾2型糖尿病人群中评价阿格列汀的安全性和有效性。研究采用前瞻性随机、双盲法，对阿格列汀（25mg，QD）与安慰剂在单用、合并二甲双胍或合并吡格列酮（伴或不伴二甲双胍）情况下使用进行比较。研究显示，阿格列汀单药/联合二甲双胍或吡格列酮（可合并或不合并二甲双胍）治疗16周均显着降低HbA1c，且从第四周即显着降低，疗效持续至第16周（图1，2）。再次显示了阿格列汀的有效性和安全性。其血脂、胰岛素分泌、β细胞功能有利影响的结果与其他研究结果一致。

　　阿格列汀成功的药理设计是其临床应用有效性和安全性的基础和保障。目前的研究数据显示，阿格列汀在有效性和安全性上，与其他DPP-4抑制剂相当。相较于其他DPP-4抑制剂，阿格列汀对DPP-4的受体选择性是对DPP-8及DPP-9选择性的14000倍以上，避免了可能带来的额外风险。亚洲上市3年以来，共有491832（病人年）患者的暴露量，这些数据几乎全部为亚洲人群，也为其提供了充足的安全性数据和保障。

　　心血管安全评估验证中

　　EXAMINE：CV结局事件研究

　　在糖尿病治疗药物的心血管安全方面，德国BadLauterberg糖尿病中心MichaelNauck教授强调，2型糖尿病患者死于心脏病发作和卒中很常见，其风险比普通人群高3~5倍。因此，对糖尿病治疗方法的心血管结局事件进行分类定位非常重要。EXAMINE是一项大规模、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估阿格列汀对伴发急性冠状动脉综合征（急性心肌梗死或不稳定性心绞痛）的5400例T2DM患者心血管转归的影响。主要终点为从随机化到第一次发生任何MACE复合（包括CV死亡、心肌梗死、卒中）事件的时间。在本次ADA年会上，日本武田制药公司的全球医学事务部总裁详细介绍了这项研究的背景、设计（图3）以及进展情况。EXAMINE提前一年半结束，结果将于2013年9月的欧洲心脏病学学会（ESC）发表。Nauck教授表示，期待阿格列汀的这项研究能证明阿格列汀在心血管方面是安全的，甚至也可能最终证明是具有心血管保护作用。

　　结语

　　DPP-4抑制剂是目前治疗T2DM的一类新型口服药物，可通过葡萄糖浓度依赖性机制抑制活性GLP-1裂解，促进胰岛素分泌，保护β细胞，抑制α细胞胰高血糖素分泌，改善胰岛功能。阿格列汀在有效降糖的同时，不增加体重和低血糖风险，改善血脂谱，不良反应少。在亚洲人群已有很好的应用基础，即使对老年患者也有很好的安全性和耐受性。相较于其他DPP-4抑制剂，阿格列汀对DPP-4的选择性为DPP-8及DPP-9的14000倍以上。临床使用上，阿格列汀一日一次服用，依从性更好。同时让我们期待EXAMINE的结果能够证实阿格列汀的CV安全性。这些临床优势使之成为T2DM治疗的更优选择。