[ADA2013]展望2型糖尿病患者应用DPP-4抑制剂的长期获益

　　ADA2013中外专家阿格列汀巅峰对话

　　编者按：DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂或类似物这类药物作为10多年间上市的唯一一类新药，拥有新的作用机制和新的疗效。从作用机制上讲，其能保护β细胞、调节α细胞不正常的增生，减少β细胞凋亡，提高β细胞功能，葡萄糖浓度依赖性地调节β细胞分泌胰岛素?此类新型糖尿病治疗药物的研究进展仍是本届ADA年会探讨的热点内容。为此，《国际糖尿病》记者现场采访多名国内和国际专家，解读DPP-4抑制剂家族中阿格列汀在糖尿病治疗中的新证据，展望其在中国个体化的临床应用前景。

　　阿格列汀有效性证据不断积累——ENDURE研究结果于ADA2013公布，阿格列汀联合二甲双胍治疗有效性证据确凿

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE（DurabilityoftheEfficacyandSafetyofAlogliptinComparedtoGlipizideOver2YearsWhenUsedinCombinationwithMetformin）研究关注了T2DM患者在二甲双胍基础上加用阿格列汀治疗的持续安全性和有效性。研究为期2年，随机分为3组，每组约纳入900例T2DM患者，其中一组采用格列吡嗪治疗，另外两组分别采用12.5mg、25mg阿格列汀治疗。研究结束时，阿格列汀与格列吡嗪组相比具有非劣效性，HbA1c差异很小。2年内阿格列汀的有效性得到证实，其可以与二甲双胍联用改善血糖。

　　阿格列汀在临床个体化治疗中的考量——早期获益

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE研究中患者初始HbA1c>7.6%，病程约5.5年，也就是说处于病程早期阶段。这些患者应用格列吡嗪的早期会获得很好的血糖控制，但最初6个月之后其HbA1c水平就逐渐升高；阿格列汀治疗的前12个月同样达成了HbA1c的降低，但血糖上升趋势显着低于格列吡嗪。另外，研究观察到，阿格列汀组患者体重出现降低，虽然降低约<1kg，但格列吡嗪组患者体重增加1kg，两者产生2kg的差异。这种变化非常有益，尤其是在病程早期。

　　——减少低血糖的获益

　　Nauck教授：当二甲双胍单药治疗不能很好地控制血糖时，如何选择对二甲双胍的作用补充能力最强，且能提高其活性的药物联合治疗值得考虑。此时医生就像一位司机，医生给患者选择的药物会使患者血糖步步高升还是潜入水底？任何条件下，患者都不会希望出现低血糖，阿格列汀已经证实与其他DPP-4抑制剂的作用一样，这类药物可以降低HbA1c，控制血糖而不会增加体重和导致低血糖。最重要的是几乎不会带来明显的不良反应。

　　——老年人群获益

　　潘长玉教授：对老年人来说，最重要的是保证其不发生低血糖，阿格列汀在这方面的结果也是非常理想的。有荟萃分析将受试人群分为60岁以上组及60岁以下组，观察不同亚组对阿格列汀治疗的反应性，研究结果未发现与年轻人相比老年人群应用阿格列汀有特别的差异。

　　StefanoDelPrato教授：老年人群血糖较脆，肾功能不全可能性更大，低血糖风险也高。阿格列汀等DPP-4抑制剂不存在低血糖风险，肾功能不全导致的药物蓄积风险也很低（若患者肾小球滤过率[GFR]极低，考虑减量是一种有用的选择）。只要能遵循这些简单的治疗建议，DPP-4抑制剂就能为老年2型糖尿病患者的治疗提供更多机会。

　　——血脂获益

　　Pratley教授：综合临床试验结果发现，阿格列汀用药后血脂向有益的方向发展，甘油三酯水平轻度降低，LDL-C轻度降低和HDL-C轻度增高。我们对这些血脂谱改变的机制还不完全清楚，能否最终转化为心血管获益仍有待观察。血糖控制的改善一定有助于血脂水平的控制，而且其他一些机制也已显示参与其中。此外，该类药物对降低餐后甘油三酯也有非常独特的作用。

　　纪立农教授：降糖药物对血脂的影响主要是通过降低血糖来实现的。因为血糖改善之后，可以伴随甘油三酯水平的下降以及高密度脂蛋白水平的增高。因此，我个人观点认为，降糖改善血脂的主要作用是继发的，而不是DPP-4抑制剂类药物对血脂有直接影响。

　　——与胰岛素、磺脲、TZD等其他糖尿病药物联合应用的获益

　　周智广教授：从作用机制上讲，DPP-4抑制剂能够抑制α细胞胰高血糖素的分泌，故与胰岛素联用有助于降低血糖变异性、减少血糖波动，有利于糖尿病控制。

　　Pratley教授：我们发现，阿格列汀治疗可以降低磺脲不达标患者的HbA1c。其耐受性很好，不促进过多的低血糖事件发生。阿格列汀是磺脲类药物不达标患者很好的联合措施。

　　StefanoDelPrato教授：DPP-4抑制剂如阿格列汀还可以与其他药物联合应用，如与胰岛素增敏剂格列酮二者联用可以获得良好的血糖控制，不伴有低血糖风险增加。

　　——糖尿病晚期获益

　　周智广教授：对于糖尿病晚期胰岛β细胞功能衰退比较明显的患者而言，联用DPP-4抑制剂如阿格列汀可抑制α细胞分泌胰高血糖素，通过双激素的作用发挥对患者有利的作用。

　　阿格列汀心血管安全性研究进展——EXAMINE研究将于欧洲心脏病学学会（ESC）揭晓

　　Bakris教授：EXAMINE（EXaminationofcArdiova-scularoutcoMeswithalogliptINversusstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmellitusandacutecoronarysyndrome）研究是以心血管事件为终点的研究，受试者数量在5400余例，观察急性冠脉综合征患者应用阿格列汀与安慰剂相比是否具有非劣效性，如果非劣效性得到证实则进一步观察优越性。这一试验目前已经结束，试验结果将在不久公布。

　　纪立农教授：研究提示，仅通过降糖是不能很好地为患者带来心血管获益的。我们不但要控制血糖，还要控制血脂异常、高血压以及凝血障碍等其他更重要的心血管危险因素。动物实验及短期临床研究提示，DPP-4抑制剂对内皮功能、心血管系统具有部分保护作用。但大型临床试验如刚刚完成有关DPP-4抑制剂的前瞻性大样本安慰剂对照研究则提示，这类药物对心血管的作用是中性的。EXAMINE研究是为了探讨阿格列汀对心血管系统的影响而开展的。我们期待着这一大型研究的结果在今年下半年公布。我个人预期，它对心血管的作用是中性的。

　　Nauck教授：我期待EXAMINE研究至少可以证明阿格列汀具有安全性，但还有可能最终证明DPP-4抑制剂具有心血管保护作用。因此，这一研究很可能会证明其在心血管终点事件方面具有优越性。

　　阿格列汀在中国——临床研究证据已凸显其有效性和安全性

　　潘长玉教授：我们目前在中国作了一项有关阿格列汀的研究。该研究由中国大陆（30个中心）、中国台湾及中国香港一起开展，该研究样本量较大（随机入组500多例患者），设计更全面（三个亚组分析了阿格列汀单药、与二甲双胍联用、与吡格列酮[加或不加二甲双胍]联用的疗效）。其24周的结果显示，阿格列汀具有很肯定的有效性。三个亚组中，与安慰剂相比，阿格列汀均能更有效降低FPG和HbA1c，HbA1c（≤6.5%）达标率更高，高血糖及低血糖发生率更低，对血脂、胰岛素分泌、β细胞功能有利影响的结果与其他研究结果一致。在中国开展的DPP-4抑制剂相关研究中，该研究具有自身的独特特点，获得了很好的结果。我们今后还需更大样本、更长时间的研究来进一步观察。

　　——种族差异使其优越性增加

　　StefanoDelPrato教授：研究证明，亚洲人群使用DPP-4抑制剂更加有效。这是由于亚洲糖尿病患者胰岛β细胞功能异常的患病率较高，还是由于其摄入碳水化合物量较多，亦或二者均有尚不清楚。我们需要一项特定的长期研究来获取DPP-4抑制剂如阿格列汀在中国人群中使用不仅改善血糖控制水平，还可能有助于降低并发症风险的证据。