[关注]ADA/EASD指南：吡格列酮在治疗2型糖尿病中的地位（下）

　　吡格列酮能改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性、血糖控制、血脂异常、高血压及微量白蛋白尿。其能通过改善肝脏及外周（肌肉）组织对胰岛素的敏感性降低空腹及餐后血糖水平。然而，吡格列酮的临床应用受到了不良事件风险（体重增加、CHF、骨折、黄斑水肿及可能的膀胱癌）的限制。

　　对体重的影响

　　PROactive研究中吡格列酮可使平均体重增加3.6kg。有趣的是，该研究的事后分析显示，体重增加而非体重减轻与吡格列酮治疗改善患者生存率有关。尽管某些情况下，体重增加是不好的，但近期一项大型观察性研究却显示很少（0.9%）有患者因体重增加而停用吡格列酮治疗。

　　吡格列酮单药或与其他口服药联用时水肿的发生率约为5%，TZD类药物与胰岛素联用时水肿发生率约为10%。尽管存在吡格列酮应用禁忌证的患者水肿发生率更高，但近期一项大型观察性研究显示，仅有0.9%的患者会因水肿而停用该药。PROactive研究中，吡格列酮及安慰剂组分别有5.7%和4.1%的患者因CHF住院，因CHF死亡的比例相当。水肿及CHF加重可能与体液潴留及血浆容量增大有关。小鼠模型显示，吡格列酮可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体进而激活远端肾单位上皮细胞Na+通道，促进钠的重吸收。人类研究显示，吡格列酮能减少尿钠排泄，增加血浆肾素及醛固酮水平，促进血管舒张、增强血管通透性，从而导致水肿的发生。

　　对骨折的影响

　　流行病学及临床试验数据表明，TZD会增加老年女性的骨折风险，程度与其他几种常用的降糖药相当。其所引发的骨折主要是上下肢远端骨折，但也可增加髋部骨折风险。对PROactive试验不良事件的事后分析显示，女性患者中，与安慰剂相比吡格列酮治疗的骨折发生率更高（5.1%vs.2.5%），男性中两者无差异（1.7%vs.2.1%）。目前TZD增加骨折风险的潜在机制尚不明确，分析认为，可能与其导致骨形成及骨吸收障碍有关。TZD能影响骨髓间充质干细胞的分化，抑制成骨细胞形成，促进脂肪细胞分化。目前，临床上尚无指南推荐因骨折风险而限用TZD类药物。但是，女性患者应用TZD时需要密切监测骨密度，已知的低骨密度患者应限用TZD。

　　对黄斑水肿的影响

　　近期一项回顾性研究显示，应用TZD可增加糖尿病性黄斑水肿（DME）的发生率，随访1年及10年时TZD（吡格列酮及罗格列酮）可使DME发生风险增加1.3倍，与胰岛素联用时DME风险增加更显著。来自南加州凯萨医疗机构的前瞻性大型研究显示，虽然无剂量-反应关系，但吡格列酮应用1年后可使DME发生风险增加60%，此分析中胰岛素和格列奈类胰岛素促泌剂也与黄斑水肿风险增加相关。TZD导致DME可能与体液超负荷相关，任何原因的液体超负荷均可以引发弥漫性黄斑水肿。目前临床应用TZD时最谨慎的做法是持续进行常规眼科检查，若出现视觉症状要及时转诊，若出现黄斑水肿要立即停用TZD。

　　对膀胱癌的影响

　　PROactive研究中吡格列酮组与安慰剂组膀胱癌的发生率分别为14例（0.5%）和6例（0.2%），除外研究第一年内发生的膀胱癌后，两组患者膀胱癌的发病率并无差异。尽管如此，FDA要求开展为期10年的长期前瞻性观察研究，目前中期分析结果已公布，进一步的分析已完成但结果尚未发表。虽然吡格列酮治疗2年可使膀胱癌的风险增加40%的最初发现被报道于第一篇文章中，但随后的分析没有信息显示治疗5年或8年后吡格列酮增加上述风险。法国研究显示，吡格列酮增加膀胱癌风险（HR=1.22）仅限于对40~79岁患者的分析，而纳入所有年龄>40岁的患者后原始分析中HR（1.15，95%CI：0.99~1.33）不再有统计学意义。目前，有关吡格列酮与膀胱癌风险的研究结果并不一致，且主要是回顾性研究，亟需开展设计良好的前瞻性研究来确定吡格列酮与膀胱癌的相关性是事实还是仅由测定偏倚造成。

　　PROactive研究之后，血管性疾病和长病程糖尿病患者可能更常接受吡格列酮治疗，这可能影响了所观察到的吡格列酮与膀胱癌的相关性。另外，由于吡格列酮被更多用于蛋白尿患者中，可能这些患者的随访更密切，因此诊断为膀胱癌的风险更大。吡格列酮可能与膀胱癌风险升高相关但是绝对风险是低的，相比于吡格列酮对其他严重不良结局的改善而言，显得无足轻重。我们认为，医生仍然应当认识到这一高度特异的潜在风险，在决定是否处方该药物时，将其纳入整体的风险-获益评估中。

　　对其他癌症的影响

　　大型人群研究结果显示，糖尿病患者中肝癌、结肠癌及肺癌的发病率是膀胱癌的4~5倍；吡格列酮则能显著降低肝癌、结肠癌及肺癌的发生风险。

　　本文基于第四届糖尿病、肥胖与高血压争议到共识全球会议（CODHy）报告整理，摘自2013年8月DiabetesCare杂志（DiabetesCare.2013Aug;36Suppl2:S155-61.）。作者：澳大利亚Rudolfstiftung医院GuntramSchernthaner教授、英国卡迪夫大学CraigJ.Currie教授、澳大利亚维也纳大学Gerit-HolgerSchernthaner。