[关注]二甲双胍与吡格列酮的疗效及安全性比较：一项双盲随机试验

　　摘要

　　该研究入选199例血糖控制不佳（HbA1c7.5%~11%）的T2DM患者，随机接受吡格列酮（<45mg/d）或二甲双胍（<850mg，tid）治疗52周，评估两种药物的代谢控制作用。

　　结果显示，第52周时两组患者的平均HbA1c均显著降低（降幅分别为1.4%和1.5%）。与二甲双胍组相比，吡格列酮组患者的FPG降幅更大（45.0mg/dlvs.39.6mg/dl，P=0.016）；尿白蛋白/肌酐比值显著降低（降幅19%vs.-1%，P=0.002）；体重显著增加（体重变化1.9kgvs.-2.5kg）；TG及HDL-C显著改善。虽然吡格列酮组LDL-C及TC水平有所增高，但两组患者TC/HDL-C比值的降幅相当。此外，虽然两组患者的不良事件谱不同，但总发生率相当。

　　可见，虽然吡格列酮及二甲双胍单药治疗降低HbA1c的作用相当，但在FPG、血脂的改善作用及其不良反应方面的差异会影响医生为个体处方药物时的选择。

　　讨论

　　既往研究表明，与二甲双胍相比，为期超过1年的吡格列酮治疗降低HbA1c的作用相当或有非劣效性。该研究中HbA1c的降幅与既往一项美国多中心试验中经二甲双胍治疗的患者HbA1c降幅相当。吡格列酮能更显著地降低FPG、减少血糖波动。但吡格列酮组空腹及负荷后血糖的绝对差异并未使两组HbA1c有差异。

　　二甲双胍与吡格列酮均能降低胰岛素原及C肽水平，改善β细胞功能。空腹胰岛素原与胰岛素抵抗强相关，是心血管死亡的独立预测因素。OGTT结果显示，与二甲双胍相比，吡格列酮改善胰岛素抵抗更显著，两者联用作用更强。

　　降糖药物对血脂的调节作用主要体现在对糖尿病脂蛋白异常的潜在获益。该研究显示，二甲双胍与吡格列酮均具有改善血脂的益处。吡格列酮能使TG降低19%，使HDL-C增加14%，作用近乎为二甲双胍的两倍。虽然TG不是冠心病（CHD）的独立危险因素，但却能引发其他脂蛋白的不良修饰，较高的TG水平还可使机体处于高凝状态，进一步增加心血管风险。故吡格列酮可能具有额外的治疗获益。虽然降低HDL-C对CHD风险的贡献难以进行定量评估，但HDL-C较低提示存在其他脂蛋白（尤其是小LDL颗粒及VLDL-C水平增加）异常，HDL-C增加则提示CHD风险降低。二甲双胍降低LDL-C的作用也不容忽视，这提示尽管二甲双胍对其他脂代谢指标的作用不强，但仍具有益处。两组患者TC/HDL-C的比值相当，提示二甲双胍及吡格列酮均能降低总体风险。与二甲双胍降低LDL-C及TC不同，吡格列酮可使LDL-C增加，这主要与其显著降低TG、将小密度颗粒转化为较大的致动脉粥样硬化作用较弱的颗粒有关。与LDL-C水平较高者相比，LDL-C水平较低者中TG对CHD的预测作用更强，吡格列酮对TG的影响更显著。

　　FFA增加可促进糖异生、β细胞衰竭、肌肉胰岛素抵抗及内皮细胞功能障碍的发生，吡格列酮与二甲双胍均能降低FFA。但是，与二甲双胍相比，吡格列酮的作用更显著。

　　尿白蛋白排泄增加、内皮细胞功能障碍及慢性炎症反应密切相关，且均与死亡风险增加呈强相关。近期研究显示，格列酮类药物能降低2型糖尿病患者的炎症标志物。该研究则显示，吡格列酮能使白蛋白/肌酐比值降低19%，二甲双胍组则无变化。这与既往研究发现的“曲格列酮能降低尿蛋白排泄量而二甲双胍或优降糖不能”相一致。

　　吡格列酮与二甲双胍均具有良好的耐受性。吡格列酮与二甲双胍最常见的不良反应分别是轻度水肿和胃肠道功能紊乱。红细胞压积增加与CHD及死亡率相关，两种药物均能减少血红蛋白及红细胞压积，降低心血管风险。

　　两种药物均能改善肝功能，尤以吡格列酮作用显著，这可能与其降低内脏及肝脏脂肪含量有关。T2DM患者常存在非酒精性脂肪肝，后者与胰岛素抵抗密切相关，肝功能的改善则能使患者受益。

　　吡格列酮组患者的平均体重增加，但腰围未见增加。体重增幅低于既往研究结果，这可能与该研究中患者对膳食指导的依从性较好有关。同时，吡格列酮组虽然体重增加但代谢控制并未恶化，提示增加的主要是不具有任何心血管风险的皮下脂肪。二甲双胍可使近70%的患者体重降低，尤其能使超重患者受益。

　　总结

　　该研究表明，吡格列酮与二甲双胍治疗1年对HbA1c的作用相当，但对FPG、餐后血糖波动、胰岛素敏感性、血脂的作用存在差异。尽管两种药物均具有较好的耐受性，但不良反应谱却不同。该长期对比研究表明，二甲双胍与吡格列酮均是2型糖尿病患者起始治疗的有效之选；两者的作用机制不同，联合应用可实现机制互补。