[视点]MODY分子病因学与基因诊断新进展

　　MODY（Maturity-OnsetDiabetesoftheYoung）又称青少年的成人起病型糖尿病，属常染色体显性遗传型疾病。根据美国ADA制定的以病因学为基础的最新糖尿病诊断与分型标准，MODY属于特殊类型糖尿病的“胰岛β细胞功能遗传缺陷”亚组，主要是由于原发性胰岛素分泌缺陷所致，多于25岁以前发病。迄今为止，病因学研究已发现13种MODY致病基因，而未明致病基因的MODY型糖尿病称为MODY-X型糖尿病，相应的致病基因则称为MODY-X基因。

　　MODY与2型糖尿病

　　上个世纪90年代末，ADA/WHO（美国糖尿病协会/世界卫生组织）提出将糖尿病分为四种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。其中，其他特殊类型糖尿病有8种亚型，MODY型糖尿病是β细胞功能遗传缺陷亚型中的一种。

　　最常见的单基因突变型2型糖尿病以胰岛素分泌严重受损为特征，呈常染色体显性遗传，其早发类型为MODY，约占2型糖尿病的5%。因此，MODY来自2型糖尿病。虽然MODY的临床表现、表型和自然病程常被误认为是2型糖尿病，然而我们仍然可以根据其常在2到3代或更多代中发病、遗传模式与常染色体显性遗传一致这些特征将MODY与2型糖尿病相区别。

　　MODY临床表现与诊断认识的进步

　　MODY的诊断至少需满足以下五个条件：①1?2个家系成员在25岁以前诊断为高血糖；②至少有3代糖尿病患者，呈常染色体显性遗传，家系成员有着相似的表型；③诊断后至少5年不需要胰岛素治疗；④胰岛素水平一般正常，但相对于高血糖则有不相称的降低，提示胰岛β细胞功能缺陷；⑤少见超重或肥胖（该条件并非诊断所必需）。

　　事实上，尽管诊断年龄为青年是MODY的一个重要特征，但诊断年龄、诊断时间和胰岛素治疗的时间间隔已不再是定义MODY的指征，这对超过25岁的和进行胰岛素治疗的患者尤为重要。

　　大多数MODY患者比较消瘦，但肥胖并不能排除MODY的诊断。对伴有肥胖的MODY患者，高胰岛素血症可能是其重要临床表现之一。临床上，当患者家系多代出现糖尿病时，即使有肥胖，也应当进行遗传检测，尤其是当家系中有年轻糖尿病患者时。因此，当1例患者表现为2型糖尿病，但有多代遗传的糖尿病病史，尤其是早发的家族史时，应当高度怀疑MODY；当1例年轻糖尿病患者表现为1型糖尿病，胰岛自身抗体阴性，C肽水平可以测出，也应当怀疑MODY。这种情况下，患者需要进行遗传学检测，从而判断是否为MODY，并区别MODY亚型以指导预后及治疗。一旦MODY诊断成立，其他家系成员无论是否患糖尿病都应当进行家族特异的突变筛查以及糖代谢异常的筛查，儿童还应当进行遗传咨询。

　　MODY基因动态与基因谱

　　遗传学研究发现，MODY不是单一基因突变所致的疾病，而是有多种致病原因。在ADA2010年糖尿病诊断与分型中，对于MODY型糖尿病列出了6种经典的致病基因，即MODY1/HNF4A、MODY2/GCK、MODY3/HNF1A、MODY4/IPF1、MODY5/HNF1B和MODY6/NEUROD1/BETA2。除葡萄糖激酶（GCK/MODY2）外，其他5种蛋白均为转录因子。因此，MODY又有“转录因子病”之称。

　　胰岛β细胞是唯一表达胰岛素基因的细胞，而以上6种MODY基因都在β细胞中表达（5种转录因子调节胰岛素基因的转录，GCK则调节糖代谢和胰岛素的合成与分泌），因此，以上任何一个基因的突变都会引起β细胞功能失调和糖尿病。

　　2013年，ADA在糖尿病诊断与分型的修订版中，在MODY型糖尿病6种经典的致病基因基础上增加了第7种，即MODY7/CEL（在OMIM上命名为MODY8），去掉了MODY5/HNF1B。MODY7即CEL，它是编码羧基酯脂肪酶的基因，该蛋白由胰腺的腺泡细胞合成与分泌，是迄今为止唯一不在胰岛β细胞中表达的蛋白。此外，该修订分型提示，与其强调MODY5/HNF1B作为MODY的致病基因，不如强调其作为肾囊肿-糖尿病综合征的致病基因更为准确。

　　不同种族的MODY基因谱存在较大的差异。在先期发现的6种MODY亚型中，HNF1A/MODY3和GCK/MODY2是导致MODY的最常见突变，这两种突变在英国高加索MODY病例中占80%（其中HNF1A占58%，GCK占22%）；在儿童病例中GCK的相对频率较高，而在成人病例中HNF1A的相对频率较高；在先期发现的6种MODY亚型中，HNF4A/MODY1占约5%、HNF1B（肾囊肿和糖尿病综合征）占2%，而其他MODY基因突变则非常少见。此外，上述6种MODY亚型在日本MODY患者所占的比例不足15%~20%，在香港MODY患者中的比例不足10%，而在上海MODY患者中的比例则不足5%。由此可见，对亚洲人群，尤其是中国人群而言，大部分MODY患者的病因尚未被完全阐明，也就是说，中国人群MODY致病基因超过90%~95%为MODY-X基因。因此，中国以及亚洲人群MODY的致病基因还具有较大的研究空间。

　　MODY的治疗与预后

　　不同亚型MODY的治疗方法和预后不同。GCK/MODY2突变患者的空腹高血糖通常不会显著恶化，即使不接受治疗，也很少发生微血管或大血管并发症；患者在儿童期无需进行治疗，且对口服降糖药物及胰岛素的反应性较低，宜进行饮食控制。HNF1A/MODY3突变患者的血糖控制效果会随时间的延长而减低，且大血管或微血管并发症风险较大，需进行药物治疗。接受非胰岛素治疗的MODY患儿应首选小剂量磺脲类药物，而胰岛素治疗的患者也可以改用磺脲类药物治疗。

　　MODY基因诊断的展开

　　尽管MODY的分子生物学病因未完全阐释清楚，但通过基因诊断可以检出目前最流行的亚型。通过基因检测指导的最优化治疗——个体化治疗能够降低糖尿病患者的医疗成本，减少血糖试纸的使用率，降低需进行1型糖尿病相关抗体检测、胰岛素水平检测等实验室检查的患者数量。因此，在亚洲，尤其是在中国，当前的首要任务应当是探索MODY-X病例的未知病因，找到一种鉴别大多数或者全部MODY患者的方法，将MODY基因诊断列为临床常规检查。这些都有助于实现对患者的风险评估及个体化治疗，并为2型糖尿病胰岛素分泌受损的分子遗传机制提供新的视点。