[研究]2012年度“中国（大陆）十大糖尿病研究”回顾

　　由中华医学会糖尿病学分会（CDS）设立的“中国（大陆）十大糖尿病研究”旨在表彰年度国内（大陆地区）为糖尿病研究领域做出杰出贡献的专家和学者。2013年11月23日CDS2013年会上宣布了2012年度9项最具影响力的糖尿病研究。

　　2013年该奖项由《中华糖尿病杂志》组织实施，通过PubMed共检索出176篇与糖尿病临床实践密切相关的文章，经过独立专家评审小组历时2个月的严格评选，筛选出30项科学性、创新性俱佳的研究，再经CDS常委会和全委会的认真讨论与商议，最终仅评选出9项2012年度最具影响力的研究。

　　获得2012年度中国（大陆）糖尿病十大研究的专家分别是：

　　毕艳、朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院）

　　肖扬、周智广（中南大学湘雅二医院）

　　李英睿、王俊（深圳华大基因研究院）

　　刘磊、余学峰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

　　顾卫琼、宁光（上海交通大学医学院附属瑞金医院）

　　胡承、贾伟平（上海交通大学附属第六人民医院）

　　黎怀星、林旭（中国科学院上海生命科学院营养科学研究所）

　　杨文英（北京中日友好医院）

　　胡文静、杨刚毅（重庆医科大学附属第二医院）

　　获得2012年度中国（大陆）糖尿病十大研究的文章分别是：

　　中国人群中β细胞功能，胰岛素敏感性与空腹、餐后2小时血糖的相关性分析

　　毕艳、朱大龙等南京大学医学院附属鼓楼医院

　　本研究旨在定量分析中国不同糖耐量人群中，与空腹血糖（FPG）或餐后2小时血糖（2hPG）有关的胰岛素敏感性和胰岛素分泌主要决定因素的变化。

　　研究采用Matsuda胰岛素敏感性指数（ISIM）和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估胰岛素敏感性。用早相处置指数（DI）评估胰岛素敏感性校正的β细胞功能（DI30和DI120）。建立最适合胰岛素敏感性和β细胞功能与FPG和2hPG关系的指数曲线。结果显示，相对于2hPG增加，随着FPG增加，肝脏胰岛素敏感性和胰岛素分泌有大幅度下降的趋势。FPG和2hPG浓度每增加1mmol/L，ISI（M）下降21%~22%、HOMA-IR下降4%~16%、DI（30）下降35%~38%，DI（120）下降26%~36%。其中，IFG患者的ISI（M）、DI（30）水平和IGT患者的ISI（M）、HOMA-IR、DI（30）和DI（120）水平低于正常糖耐量者。该研究发现性别与血糖水平与DI之间有显著的交互作用。

　　研究发现，在中国人群中，胰岛素敏感性和胰岛素分泌受损可导致FPG或2hPG升高，但是相比于2hPG增高，胰岛素分泌减少与FPG增高相关性更强。

　　DiabetesObesMetab.2012Feb;14（2）:174-180.

　　在不同亚型糖尿病中，成纤维细胞生长因子21的变化

　　肖扬、周智广等湖南湘雅第二医院

　　成纤维细胞生长因子21（FGF21）作为一种内分泌因子，对于动物的血糖、血脂代谢有益，本研究希望明确1型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病以及2型糖尿病与FGF21水平之间的相关性。

　　研究纳入76例1型糖尿病患者，68例LADA患者以及77例2型糖尿病患者，并招募年龄、性别匹配的对照组，使用ELISA方法测定血清FGF21水平，研究FGF21水平与自身免疫标记物之间的关系。

　　结果显示，1型糖尿病患者的血清FGF21水平较对照组显著降低（108.3[61.5~180.1]vs.196.0[103.7~330.9]pg/ml，P<0.001）。LADA患者血清FGF21水平在校正体重指数后仍较对照组显著降低（210.9[121.4~441.6]vs.268.3[159.5~443.6]pg/ml，P=0.003）。相反，2型糖尿病患者的血清FGF21水平较对照组显著升高（381.2[244.7~531.3]vs.301.4[173.9~444.2]pg/ml，P=0.006）。1型糖尿病患者、LADA患者、2型糖尿病患者的FGF21水平随着疾病类型不同逐渐升高（P<0.001）。此外，1型糖尿病和LADA患者FGF21水平与谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛素瘤相关蛋白2自身抗体滴度呈负相关。

　　结论认为，2型糖尿病患者血清FGF21水平增加，而1型糖尿病和LADA患者FGF21水平降低。在自身免疫性糖尿病中，循环FGF21下降与胰腺β细胞自身免疫密切相关。

　　JClinEndocrinolMetab.2012Jan;97（1）:E54-58.

　　肠道菌群与2型糖尿病的宏基因组关联分析

　　李英睿、王俊等深圳华大基因研究院

　　在对人类疾病的研究中，包括2型糖尿病这一全球性内分泌疾病在内，肠道菌群的评估和鉴别已经成为一个重要研究领域。本研究中，我们基于深鸟枪测序法，对345个中国人肠道菌群DNA进行了两阶段的宏基因组关联分析，共鉴定出大约60000个2型糖尿病相关的分子标记。并建立了宏基因组连锁群的概念，可以在种属水平进行分类分析。宏基因组关联分析显示，2型糖尿病患者存在一定程度的肠道菌群失调，包括：产丁酸菌减少，而机会致病菌增加，肠道菌群的某些功能增强导致硫酸化减少和氧化应激压力。对另外23例受试者的分析表明，这些肠道菌群的分子标记物可以帮助我们识别2型糖尿病患者。

　　Nature.2012Oct4;490（7418）:55-60.

　　HMGA1基因多态性和中国人群2型糖尿病风险升高相关

　　刘磊、余学锋等华中科技大学同济医学院附属同济医院

　　高迁移率族蛋白A1基因（HMGA1）多态性已被证明与欧洲人胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。研究旨在确定HMGA1位点是否与中国汉族人中2型糖尿病易感性有关，该位点是否具有跨种族的2型糖尿病易感性。

　　研究者通过对来自192例中国受试者（92例2型糖尿病患者和96例对照受试者）的基因组DNA直接测序确定HMGA1的基因多态性。然后，在其他两个独立队列中（包含2533例糖尿病病例和2643例种族匹配对照者）检测常见变异体IVS5-13insC（c.136-14_136-13insC）。

　　研究证实，中国汉族人群中，HMGA1变异体IVS5-13insC（c.136-14_136-13insC）与2型糖尿病有关，OR值为1.34（显性模型下95%CI：1.15~1.56，P=0.0002，加性模型下95%CI：1.16~1.55，P=0.0002），在中国汉族人群中对2型糖尿病的归因危险分数为5.0%。

　　结论认为，HMGA1是2型糖尿病的一个重要易感位点，具有跨种族的2型糖尿病易感性。

　　Diabetologia.2012Jun;55（6）:1685-1688.

　　诊断时合并糖尿病酮症酸中毒影响青少年1型糖尿病患者造血干细胞移植后的完全缓解

　　顾卫琼、宁光等上海交通大学医学院附属瑞金医院

　　本研究旨在确定自体非清髓造血干细胞移植（AHSCT）是否对诊断时合并糖尿病酮症酸中毒（DKA）的青少年1型糖尿病患者有益。

　　研究设计和方法：研究为一项前瞻性AHSCTⅡ期临床试验，招募28例年龄14~30岁的1型糖尿病患者。受试者接受环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白联合预处理后，研究者从外周血中采集造血干细胞。观察受试者对于外源性胰岛素需求变化，并在AHSCT前后检测受试者血清HbA1c、C肽和抗谷氨酸脱羧酶抗体水平。

　　结果显示，AHSCT移植术后，在4~42月的随访时间内，28例患者中，有15例患者（53.6%）观察到完全缓解（定义为不依赖胰岛素治疗），缓解期平均为19.3月。非DKA患者比DKA患者有更高的完全缓解率（70.6%vs.27.3%，P=0.051）。在移植后1个月，非DKA组患者的空腹C肽水平、口服葡萄糖耐量试验期间C肽峰值（C[max]）以及口服葡萄糖耐量试验期间C肽释放曲线下面积显著增加，而且在24个月的随访期间持续升高（P<0.05）。在DKA组，仅在移植后18个月和6个月时观察到空腹C肽水平和C（max）水平显著升高。

　　研究在28例1型糖尿病患者中进行AHSCT。数据显示，AHSCT是胰岛素依赖型糖尿病一种有效的长期治疗，这种治疗在诊断时无DKA的患者中能达到更好的疗效。

　　DiabetesCare.2012Jul;35（7）:1413-1419.

　　中国2型糖尿病患者中肥胖与KCNQ1基因的相关性

　　胡承、贾伟平等上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所

　　有证据表明，2型糖尿病与肥胖有重叠的易感基因位点。本研究的目的是探索在中国汉族人群中肥胖与糖尿病易感基因KCNQ1的相关性。研究者采集了上海、香港6667例糖尿病患者以及另外6606例对照人群的样本，在两组中分别有7.5%和6.3%的受试者由于rs2237892和rs2237895测序失败或肥胖/体重指数相关的数据不全被排除。

　　结果显示，在香港患者中，rs2237892和较低的体重指数、更低的超重/肥胖发生率相关。在对两个地区的数据进行Meta分析后结论一致。rs2237895同样和体重指数降低相关。在汇总分析中，rs2237892与腰围显著相关。但是在对照组，没有发现rs2237892和rs2237895与超重/肥胖风险增加相关，或二者间有量化关系。

　　结论认为，在中国2型糖尿病患者中KCNQ1基因与肥胖相关。

　　Diabetologia.2012Oct;55（10）:2655-2659.

　　全基因组关联研究证实GRK5和RASGRP1是中国汉族人群2型糖尿病易感基因位点

　　黎怀星、林旭等上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所

　　近几年对于糖尿病易感基因位点的研究取得了很多进展，但我们对于不同种族人群2型糖尿病的遗传学基础还不清楚。我们在中国汉族人群进行了全基因组关联研究及重复研究，研究共纳入8569例2型糖尿病患者及8923例对照，研究者选择了10个单核苷酸多态性位点，在3410例2型糖尿病及3412例对照组人群进行从头测序，并在6952例2型糖尿病及11865例对照组人群中进行计算机模拟测序。除了证实7个已知的糖尿病易感基因（CDKAL1、CDKN2A/B、KCNQ1、CDC123、GLIS3、HNF1B和DUSP9）外，我们发现了2个新的糖尿病易感基因G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）（rs10886471:P=7.1×10-9）和RASGRP1（rs7403531:P=3.9×10-9）为东亚人群所特有。RASGRP1-rs7403531位点的危险等位基因还分别与HbA1c水平升高和β细胞功能指数（HOMA-B）降低有显著的关联关系。GRK5-rs10886471位点的危险等位基因则分别与空腹胰岛素水平升高。我们的研究不仅认识了2型糖尿病的病生理过程，也发现了2型糖尿病基因易感性的种族差异。

　　Diabetologia.2012Oct;55（10）:2655-2659.

　　中国男性与女性的血脂和脂蛋白

　　杨文英、萧建中等中日友好医院

　　随着生活方式中心血管危险因素的快速变化，心血管疾病已成为中国人的主要致死疾病，本研究旨在评估中国成人的血脂及脂蛋白水平。在这项横断面研究中，共采集全国46239例年龄≥20岁的成年人血液标本，采用标准方法测量空腹血清总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯。

　　研究表明：在对年龄进行标准化后，中国成年人中，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯估计值分别为4.72mmol/L（95%CI：4.70~4.73mmol/L）、1.30mmol/L（1.29~1.30mmol/L）、2.68mmol/L（2.67~2.70mmol/L）和1.57mmol/L（1.55~1.58mmol/L）。另外，有22.5%（21.8%~23.3%）的中国成年人总胆固醇位于临界值高限，9.0%的中国成年人总胆固醇升高（≥6.22mmol/L）。低密度脂蛋白胆固醇位于临界值高限（3.37~4.13mmol/L）、高值（4.14~4.91mmol/L）和极高值（≥4.92mmol/L）的人口估计值分别为13.9%、3.5%和3.0%。另外，22.3%的人高密度脂蛋白胆固醇降低（<1.04mmol/L）。中国总胆固醇位于临界值高限或高值的成年人中，疾病的诊断率、治疗率和控制率分别为11.0%、5.1%和2.8%。

　　结论认为，中国人血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较高，而且有逐渐升高趋势。如果不进行有效的干预，那么不久的将来，动脉粥样硬化性心血管疾病可能会在中国急剧增加。

　　Circulation.2012;125:2212-2221.

　　分泌型卷曲相关蛋白5是肥胖相关代谢异常的标志，受人体血糖水平及利拉鲁肽调控

　　胡文静、杨刚毅等重庆医科大学第二附属医院

　　分泌型卷曲相关蛋白5（Sfrp5）是一种新型的脂肪细胞分泌激素，已被证实与糖尿病患者的肥胖有关。小鼠研究显示Sfrp5是控制肥胖相关葡萄糖稳态异常的潜在靶点。本研究旨在探讨人类循环中Sfrp5的生理作用。研究者在中国重庆市重庆医科大学第二附属医院内科门诊患者和普通人群中进行了一系列横断面干预研究。受试者包括104例健康志愿者、101例糖耐量受损患者和112例新诊断2型糖尿病患者，另一项独立研究纳入30例健康女性受试者和32例多囊卵巢综合征（PCOS）女性受试者。进行口服葡萄糖耐量试验和正常血糖高胰岛素钳夹试验，以评估葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。

　　结果显示，糖耐量异常和新诊断2型糖尿病患者中循环Sfrp5明显低于正常糖耐量个体（P<0.01）。超重/肥胖受试者Sfrp5水平显著低于消瘦受试者，但女性受试者Sfrp5水平高于男性受试者。在一项独立研究中，PCOS女性患者Sfrp5水平低于健康女性受试者（P<0.05）。此外，循环Sfrp5与肥胖指标相关，包括体重指数、腰臀比、体脂百分比、稳态模型下评估的胰岛素抵抗指数、血脂谱和脂联素。高血糖降低循环Sfrp5水平，然而利拉鲁肽可以增加Sfrp5水平。在正常血糖高胰岛素钳夹试验中，健康女性受试者循环Sfrp5明显下降，但在PCOS女性患者中未观察到此现象。

　　结论认为，循环Sfrp5有可能在人类胰岛素抵抗中发挥重要的作用。