[访谈]胰岛素抵抗在中国2型糖尿病患者中发挥重要作用

　　北京阜外心血管病医院李光伟教授专访

　　《国际糖尿病》：李教授您好！目前有很多研究和主题演讲都将注意力集中到肠促胰素系统上，而较少涉及胰岛素抵抗这一话题。您认为，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生与发展过程中究竟发挥了怎样的作用？

　　李光伟教授：肠促胰素之所以受到如此多关注的重要原因是能改善胰岛素分泌且能够减重。而肥胖是导致胰岛素抵抗最为重要的原因。我认为，目前糖尿病领域的研究有点忽视胰岛素抵抗的倾向，过度地强调了β细胞功能的衰竭。实际上，β细胞衰竭的程度并没有我们想象中严重。我们的研究发现，即便在血糖控制在200mg/dl的患者中，短期治疗即可看到其β细胞的本来面目，患者的β细胞功能并没有想象中的那么差。β细胞功能较差只是因为受到了高血糖的影响。高血糖毒性的根源在于胰岛素抵抗。长期的胰岛素抵抗，会出现高血糖，而即使是轻度的高血糖也是有毒性的。例如，与正常人相比，IGT患者发展为糖尿病的速度要快1000倍。这主要是因为IGT患者存在轻度高血糖。此次大会（IDF2013）有一个专家在讲座中提到，2型糖尿病的早期特征是胰岛素抵抗和胰岛素源分泌过多。因此，绝大多数糖尿病的根源在于胰岛素抵抗。中国人不像欧洲人那么胖，我们糖尿病患者的平均BMI约为26kg/m2，国外多平均为31kg/m2，但这并不能证明中国的糖尿病患者不是由胰岛素抵抗发展而来的。中国大庆研究证明，从正常人发展为IGT或糖尿病以及由IGT发展为糖尿病的人群中，有75%伴有胰岛素抵抗，仅25%不合并严重胰岛素抵抗。因此，绝大多数中国2型糖尿病患者还是以胰岛素抵抗为主。因此，纠正胰岛素抵抗应当成为2型糖尿病治疗绝对不能忽视的一个问题。

　　《国际糖尿病》：能否请您结合您主持的大庆研究具体谈一下在IGT人群中进行饮食及运动干预对其胰岛素抵抗以及胰岛功能的恢复有何具体作用？

　　李光伟教授：大庆研究主要采用的是生活方式干预。生活方式干预一方面对患者尤其是肥胖患者要限制其总热量摄入、限制饮酒和糖分摄入，并鼓励患者逐渐减轻体重，其着眼点在于胰岛素抵抗。此外，糖尿病前期中的IGT实际上也主要表现为胰岛素抵抗。所有糖尿病预防研究均证明，在IGT患者中改善胰岛素敏感性的方法（如生活方式干预、二甲双胍及TZD类药物）都能够取得很好的效果；而改善胰岛细胞功能的药物则未能降低糖尿病发生，甚至应用基础胰岛素也未能降低糖尿病的发生。因此，这方面的所有证据都证明，IGT主要是源于胰岛素抵抗，其β细胞衰竭较为轻微。

　　《国际糖尿病》：目前临床上有哪些常用的评判胰岛素抵抗的指标？能否请您简要介绍一下？

　　李光伟教授：临床上，常用的评估胰岛素抵抗的指标非常少。因为现在胰岛素抵抗相关指标都与胰岛素测定相关的，而目前胰岛素的测定尚未标准化。因此对个体或群体在治疗前后胰岛素抵抗的比较，我们可以用胰岛素测定来判定其胰岛素抵抗情况。对非糖尿病患者而言，基础空腹胰岛素水平本身就是评判胰岛素抵抗的非常好的指标。国际上认为，空腹胰岛素超过15个单位，就存在胰岛素抵抗。当然，胰岛素测定不是特别准确的话，评判胰岛素抵抗就非常困难，有人认为空腹胰岛素超过12单位也可能存在胰岛素抵抗。此外，评判胰岛素抵抗还受到胰岛素缺乏的影响。例如，糖尿病患者存在胰岛素缺乏，其空腹胰岛素可能是低的。因此对糖尿病患者不能用空腹胰岛素来评判胰岛素抵抗。其他评价胰岛素抵抗的方法主要依据胰岛素及血糖两个指标来进行，主要包括HOMA-IR以及我和我导师提出的“空腹血糖与胰岛素乘积的倒数”。它们都是非常实用的评估胰岛素敏感性的指标。但是，应用时要特别小心，这一指标不能判定不同测定地区的胰岛素敏感性。因为胰岛素的浓度在北京测定时可能为5，而在上海测定可能是7，在其他城市测得的数值可能又不一样。而胰岛素数值的微小变化对胰岛素评估指标有较大的影响。而HOMA-IR在判定整个糖尿病人群的胰岛素敏感性上也存在很大的缺陷。但即使一些最大型的研究也不得不用这样简单的指标来评估胰岛素抵抗情况，因为我们目前还没有更好的适用于大量人群的指标。在临床上判定胰岛素抵抗时，若患者应用胰岛素剂量较大，每公斤体重超过0.7单位时，患者多存在胰岛素抵抗。这也是非常好的一种方法。此外，患者体重指数BMI超过25kg/m2时，我们也认为多存在胰岛素抵抗。但这并不是绝对的，因为有些老年人BMI并没有那么高，但也存在胰岛素抵抗。因为老龄化也能加重胰岛素抵抗。我们并不是特别强调用某一个指标来评估胰岛素敏感性，而是要根据患者的胖瘦及腰围进行大致估计。这样发生错误的机会非常小。

　　《国际糖尿病》：有很多研究对TZD类药物改善脂肪细胞胰岛素抵抗的作用进行了阐述与证明。是否有研究显示，这类药物对胰岛α细胞、β细胞及自身胰岛素抵抗具有作用？能否请您简单介绍一下？

　　李光伟教授：胰岛素增敏剂是非常重要的一类降糖药。过去文迪雅事件对大家产生了误导。文迪雅事件的发生主要是由于心血管专家对其做了不恰当的分析，诱导权威机构作出了不合理的结论，从而造成目前的状况。但这并不能证明TZD类药物的安全性存在重大问题，RECORD研究通过评估证明，文迪雅并未增加心血管事件风险。因此，我和国际上很多糖尿病专家都认为，TZD的应用应该更广泛。除了避免在心衰患者以及较高骨折风险患者中应用，在其他人群中其与二甲双胍联用能纠正胰岛素抵抗。在改善胰岛素敏感性之后，促进胰岛素分泌的药物或外源性胰岛素的应用就会更少，从而可以避免医源性的高胰岛素血症。而医源性高胰岛素血症正是动脉粥样硬化的一个非常重要的危险因素，这一点是心血管专家所认可的。因此，我们将来在糖尿病治疗过程中要做到改善胰岛素敏感性与改善胰岛素分泌状态齐头并进。对一些病情较轻的糖尿病患者，单纯改善胰岛素抵抗就能改善其血糖；对一些中度及严重糖尿病患者，则需要在改善胰岛素敏感性的基础上进一步应用刺激胰岛素分泌的药物或胰岛素治疗。

　　《国际糖尿病》：目前一直有一种说法认为，东方人群尤其是中国人群由于饮食习惯以及基因背景的原因，其胰岛素分泌呈现远远弱于西方人群的特点。在中国人群中是否存在胰岛素抵抗？与西方人群相比，其胰岛素抵抗程度如何？

　　李光伟教授：这可能也是存在一些误导。对国内外一些研究的比较发现，在BMI相同时，与西方人群相比，中国人群的胰岛素抵抗并无太大的差别。但如果血糖水平相同时，则肯定是欧美人群的β细胞功能要好一些，因为其体重指数比较大，更为肥胖，能更多地消耗β细胞胰岛素的分泌。因此，只有在血糖水平相同时，中国人的β细胞功能要比西方人差。但是，从绝对意义上来讲，中国人没有那么高的体重，不需要那么多的胰岛素，因此在BMI相同时我们中国人的β细胞功能并不比西方人差。这要做具体的分析。

　　《国际糖尿病》：现在糖尿病患者的治疗强调早期干预，早期干预都包含了哪些方面的内容？其对2型糖尿病患者具有怎样的意义？

　　李光伟教授：我认为糖尿病的早期干预包括两个含义。其一是要对糖尿病前期患者积极进行生活方式干预，预防糖尿病的发生；其二是对糖尿病患者要做到早发现、早治疗。有可能通过减重等生活方式干预而不采用药物就能实现血糖控制，若单纯生活方式不能有效控制时，应尽早应用药物，尽早应用胰岛素，提倡早期治疗。早期治疗能够缩短高血糖的时间窗，更好地保护β细胞功能，免除高血糖的毒性。从这一点来说，早治疗确实比晚治疗好。