[名刊]地中海饮食及血糖负荷与2 型糖尿病发病率相关

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　　摘要

　　目的/假设：鉴于饮食在糖尿病预防中的作用尚不明确，该研究旨在观察地中海饮食及血糖负荷（GL）与糖尿病的相关性。

　　方法：对以人群为基础的欧洲癌症与营养前瞻性研究（EPIC）中希腊队列之数据进行分析，对22295例受试者进行为期11.34年的随访，共计2330例受试者罹患2型糖尿病。基线时，对所有受试者行经验证的、访谈式半定量食物频率问卷，并据此计算地中海饮食评分（MDS），以确定受试者对传统地中海饮食的依从性及其膳食GL。采用Cox比例风险回归模型，在校正潜在混杂因素后计算发生糖尿病的HR及相应的95%可信区间（CI）。

　　结果：高MDS与糖尿病风险呈负相关，与MDS≤3者相比，MDS≥6者发生糖尿病的HR为0.88（95%CI：0.78~0.99）。GL则与糖尿病呈正相关，与最低四分位组相比，GL最高四分位组发生糖尿病的HR为1.21（95%CI：1.05~1.40）。MDS较高的低GL饮食使糖尿病发生风险降低20%。

　　结论/解释：符合传统地中海饮食原则的低GL饮食也能降低2型糖尿病发病率。

　　引言

　　世界上很多地区的糖尿病（主要是2型糖尿病）患病率均不断增高。超重及肥胖是糖尿病的主要危险因素，而饮食成分及其他生活方式因素在糖尿病发病中的作用尚无法量化。多项队列研究显示，选用以水果及蔬菜摄入量较高为特点的健康饮食模式可降低糖尿病的发病风险。特别需要强调的是，有三项前瞻性研究及一项干预研究表明，坚持地中海饮食可降低糖尿病的发病风险。这提示，富含肉类的饮食对糖尿病有不良影响，而富含橄榄油、蔬菜、水果、坚果、谷物及豆类的饮食则对糖尿病有一定的预防作用。

　　血糖指数（GI）指的是碳水化合物的消化率及吸收率，它反映了碳水化合物升高血糖水平的能力，该指标对糖尿病发生风险具有影响。有研究表明，长期食用高GI食物可增加胰岛素需求，促进胰岛素抵抗，损害胰腺β细胞功能，最终导致2型糖尿病。血糖负荷（GL）是GI与食物中碳水化合物含量之乘积，很多流行病学研究都采用这一既能反映碳水化合物质量（即GI）又能反映其数量的指标对饮食进行描述。数项但并非所有队列研究显示，高GL会增加糖尿病风险。

　　为确定人们应食用何种食物来预防糖尿病，研究者在欧洲癌症与营养前瞻性研究（EPIC）的希腊队列中评估了饮食的地中海评分（MDS）和GL及其与2型糖尿病发病率的相关性。我们一直关注GL而非GI，这主要是因为GL是GI这一常数与碳水化合物含量这一变量的乘积。鉴于从理论上讲坚持地中海饮食及低GL饮食具有可取性，该研究旨在评估符合地中海饮食原则的低GL饮食是否具有益处。

　　方法

　　研究人群EPIC研究是一项前瞻性队列研究，在欧洲10个国家的23个研究中心开展，旨在探讨生物学、饮食、生活方式及环境因素在癌症及其他慢性疾病发病中的作用。本研究从EPIC研究中入选28572例受试者。研究方案符合赫尔辛基宣言，得到了国际癌症研究机构（IARC）及雅典大学医学院伦理委员会的批准，并获取了所有受试者的书面知情同意。

　　饮食数据由经培训的专业人员采用半定量食物频率问卷法评估受试者入选研究前一年内摄入食物、饮料的情况，进而评估其营养素、酒精及能量摄入情况。

　　采用MDS从地中海饮食的9个关键膳食组分入手，评估受试者饮食与传统地中海饮食的符合性。传统地中海饮食常包含的每个膳食组分（蔬菜、豆类、水果与坚果、谷类、鱼类与海鲜及单不饱和脂肪/饱和脂肪比例较高）的评分均设为0或1。若受试者的摄入量高于性别特异性中位数则评分为1，否则评分为0。而对传统地中海饮食中摄入量较少的组分如乳制品以及肉类及肉制品而言，若受试者的摄入量≤性别特异性中位数则评分为1，否则评分为0。此外，男性每日酒精摄入量为10~50g、女性每日酒精摄入量为5~25g被评分为1；否则评分为0。因此，总的MDS评分范围为0~9分。其中，0分表示对传统地中海饮食的依从性最小，9分表示对传统地中海饮食的依从性最大。

　　GL与GI平均每日GL=每份食物中每种碳水化合物的含量总和×每日摄入的平均食物份数×食物GI。通过GL/可利用的总碳水化合物含量来计算每位受试者的平均每日GI。

　　按照既往文献报道的标准方式确定膳食问卷中所涉及的各种食物的GI值，并关注了烹调/保存方法等有可能影响GI的一些因素。对一些GI值尚不确定的希腊食物，则采用与之相近的食物GI值或食物成分GI值。碳水化合物含量可忽略不计或无碳水化合物的食物（主要是肉类、鱼类、脂肪及蛋类）不计GI值。对GL贡献由大至小的食物依次是面包、水果、意大利面/米饭/其他谷物、糖和糖果、馒头/蛋糕/馅饼/饼干以及蔬菜，其对男性及女性GL的贡献值分别为40%和31%、12%和14%、9%和8%、7%和9%、5%和9%及5%和5%。膳食GL与总碳水化合物的相关系数为0.91。

　　其他变量数据收集受试者基线时的受教育水平、总体力活动水平等信息，并采用标准程序对其进行人体测量，进而计算体重指数（BMI）及腰臀比（WHR）。体力活动水平以一天中每小时的日常能量消耗之代谢当量（MET）来表示。

　　受试者及随访最初的研究队列包含28572例受试者。其中，1027例因失访或随访期间无反应、2302例因入选时患有糖尿病、2604例因患有癌症和/或心血管疾病和/或卒中、344例因缺失相关饮食变量而被排除在外。因此，共计有22295例受试者被纳入至最终分析中。由经专业培训的医务人员定期对受试者或其近亲属进行电话随访。

　　糖尿病发病率通过病历记录、出院诊断及死亡证明，根据随访期间应用2型糖尿病治疗药物或患者的自我报告确诊2型糖尿病。其中近60%的糖尿病经由病历记录证实，糖尿病的诊断日期则采用病历记录、出院诊断及死亡证明中的最早日期或受试者调查问卷中所示的日期。如果只知道诊断的年份，而不知道确切的诊断日期，则视诊断日期为当年的6月30日。计算糖尿病确诊日期、因糖尿病外其他原因所致死亡日期或随访至2011年12月前的事件数。

　　统计分析采用Stata统计软件进行数据分析，描述分类变量的频率分布及连续变量的四分位值。采用Cox比例风险回归模型，评估糖尿病与MDS（分类：0~3分、4分、5分及6~9分）、GL（以性别特异四分位数进行分类）与GL及MDS联合状态（GL≤或>性别特异中位数及MDS≤或>中位数）的相关性。模型中，校正了受试者的年龄（以35岁、35~39岁、40~44岁、45~49岁、50~54岁、55~59岁、60~64岁、65~69岁及≥70岁进行分类）、性别、受教育水平（分为四个等级）、BMI、体力活动水平及WHR（以性别特异四分位数进行分类）。鉴于GL与碳水化合物存在较高的相关性，为避免过度校正，评估MDS及GL与MDS联用的模型进一步校正了总能量摄入（根据性别特异性四分位数进行分类）情况，评估GL的模型则进一步校正了非碳水化合物能量摄入（根据性别特异性四分位数进行分类）情况。

　　研究者还应用校正总能量摄入情况后用于评估GL的模型，估算了不同GI人群（根据性别特异性四分位数进行分类）发生糖尿病的HR。

　　对整个研究人群进行统计分析，并对不同年龄、性别、BMI及体力活动水平人群进行相应的亚组分析。

　　结果

　　在中位随访11.34年间，对234935人年的随访分析显示，共计有2330例受试者罹患2型糖尿病。MDS不同组及GL四分位各组受试者的基线特征见表1，其中男性的GL四分位界值为105.1、129.0和158.0，女性的GL四分位界值为87.0、105.5和127.1。分析显示，受教育程度较高的受试者对地中海饮食的依从性更高，年轻受试者饮食的GL显著高于老年受试者。进一步的分析发现，GL与MDS呈较弱的正相关关系（Spearman相关系数为0.28），MDS评分由低到高四组（≤3分、4分、5分及≥6分）受试者的平均GL分别为102.1、111.4、118.4和129.4。

　　不同MDS组的总体及各BMI水平亚组患者发生2型糖尿病的HR及95%可信区间见表2。总的来说，地中海饮食依从性增高与2型糖尿病发病呈显著负相关；与MDS≤3者相比，MDS≥6的受试者发生2型糖尿病的风险显著降低（HR=0.88，95%CI：0.78~0.99）。对BMI不同人群的亚组分析结果显示，在BMI<25kg/m2及BMI≥25kg/m2的受试者中，上述HR分别为0.94（95%CI：0.63~1.40）和0.87（95%CI：0.77~0.98）（异质性检验P值=0.868）。进一步的分析显示，不同年龄、性别及体力活动水平人群中地中海饮食依从性与2型糖尿病的关系均无显著异质性，P值分别为0.560、0.487和0.495。

　　2型糖尿病与GL的相关性见表3。与最低四分位组相比，由低至高其他三个GL四分位组受试者的2型糖尿病风险呈显著增高趋势（P=0.013），发生2型糖尿病的HR分别为1.11（95%CI：0.98~1.25）、1.13（95%CI：0.99~1.29）和1.21（95%CI：1.05~1.40）。进一步校正其他膳食因素对上述结果并无显著影响。具体而言，校正脂肪、纤维素、酒精及肉类摄入情况后，与GL最低四分位组相比，GL最高四分位组受试者发生2型糖尿病的HR分别为1.21（95%CI：1.05~1.41）、1.21（95%CI：1.02~1.44）、1.18（95%CI：1.02~1.37）和1.20（95%CI：1.04~1.39）。对不同BMI人群的亚组分析显示，在BMI<25kg/m2及BMI≥25kg/m2的受试者中，上述HR分别为0.77（95%CI：0.47~1.25，趋势P值=0.308）和1.26（95%CI：1.08~1.47，趋势P值=0.004）（异质性检验P值=0.494）。进一步的分析发现，不同年龄、性别及体力活动水平人群中GL与2型糖尿病的关系均无显著异质性，P值分别为0.113、0.951和0.415。

　　与最低四分位组受试者相比，由低至高其他三个GI四分位组受试者发生2型糖尿病的HR分别为1.14（95%CI：1.01~1.29）、1.13（95%CI：1.00~1.28）和1.14（95%CI：1.01~1.30）。不同BMI水平组受试者中，两者的相关性并无异质性（P=0.772）。

　　GL及MDS对2型糖尿病发病风险的联合影响如表4所示。与高GL+低MDS饮食组[（MDS≤4，GL>129.0（男性）/105.5（女性）]相比，高GL+高MDS饮食组、低GL+低MDS饮食组以及低GL+高MDS饮食组受试者发生2型糖尿病的HR分别为0.89（95%CI：0.79~1.00）、0.89（95%CI：0.78~1.02）和0.82（95%CI：0.71~0.95）。GL与MDS对2型糖尿病发病的影响并无显著交互作用（P=0.722）。

　　讨论

　　该研究之数据表明，地中海饮食与低GL/GI饮食均可降低糖尿病风险，且地中海饮食降低糖尿病风险的作用不受GL水平的影响（交互P值=0.722）。在根据MDS及GL高低对饮食进行二分类的各组受试者中，以高MDS+低GL组的糖尿病风险最低。在地中海饮食中，对GL贡献较小的橄榄油及蔬菜占了很大的部分，故该饮食的GL较低也就不足为奇。该研究显示，高MDS+低GL饮食可使2型糖尿病的发病风险降低约20%。

　　1995年，Trichopoulou及其同事率先创建了一种评估对地中海饮食依从性的简单评分系统。自那时起，人们就开始应用和修订该评分系统用以评估地中海饮食与总死亡率以及心脑血管疾病特定健康结局、总体癌症及各种癌症之间的相关性。2型糖尿病与上述疾病存在共同的危险因素，多项队列研究显示，2型糖尿病发生风险与较高的地中海饮食依从性呈负相关。其中，规模最大的一项研究对EPIC队列中11994例糖尿病患者（不包括挪威及希腊患者）的分析发现，与依从性较低者相比，对地中海饮食依从性处于中等及较高水平的人群发生糖尿病的HR分别为0.93（95%CI：0.86~1.01）和0.88（95%CI：0.79~0.97）；在肥胖受试者中，地中海饮食依从性与糖尿病的相关性有所减弱。但是，该研究中，肥胖对两者的相关性并无显著影响。虽然地中海饮食在体重控制中的作用尚存争议，但在地中海国家开展的大多数研究中，地中海饮食的依从性与超重并无相关性。这提示，地中海饮食预防糖尿病的作用可能并不是通过体重控制而是通过地中海饮食的一些膳食特征来实现的。但是，队列研究极少记录随访期间受试者的体重变化信息，故通常难以解答地中海饮食预防糖尿病的作用机制。

　　另一项研究对13380例西班牙大学毕业生进行了为期4.4年的随访。研究结束时，共计103例受试者罹患糖尿病。其结果显示，与地中海饮食依从性最低组（MDS<3）相比，对地中海饮食依从性非常高的受试者（MDS≥7）之糖尿病风险显著降低（发病率比为0.17，95%CI：0.04~0.72）。

　　GISSI-Prevenzione研究入选8291例有近期心肌梗死病史的印度患者，对其随访3.5年。结果发现，地中海饮食可显著降低糖尿病发病风险；与最低四分位组相比，对地中海饮食的依从性位于最高四分位组的受试者发生糖尿病的OR值为0.65（95%CI：0.49~0.85）。但是，GISSI-Prevenzione研究有其局限性。首先，研究中的MDS仅根据生熟蔬菜、水果、鱼及橄榄油的摄入情况进行评估；其次，与对照饮食组相比，地中海饮食组的2型糖尿病患者的血糖控制情况更好。

　　目前尚不确定地中海饮食的哪个组分对其预防糖尿病的作用贡献最大。地中海饮食的独特特点在于采用的是特级初榨橄榄油，因此单不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸比例较高。对膳食脂肪与糖尿病的回顾分析显示，特级初榨橄榄油能改善胰岛素敏感性，降低2型糖尿病发病风险。但一项在心血管高危受试者中开展的随机对照研究却发现，与低脂饮食组相比，辅以特级初榨橄榄油及坚果的两个地中海饮食组的糖尿病发病风险并无差异，HR分别为0.49（95%CI：0.25~0.97）和0.48（95%CI：0.24~0.96）。但这项随机研究的样本量相对较小，在对418例受试者为期4年的中位随访期间仅54例受试者罹患2型糖尿病。

　　该研究有关GL的结果与2008年发表的一项系统回顾的结果相一致。该系统回顾显示，与最低四分位组相比，最高四分位组受试者发生糖尿病的汇集RR值为1.27（95%CI：1.12~1.45）。随后，有8项研究进一步探讨了这一问题。其中，规模最大的一项研究对护士健康研究的最新数据进行了分析。其结果显示，共计新发近7000例糖尿病；与最低四分位组相比，GL最高四分位组受试者的糖尿病发病率显著增加了30%。中国及荷兰开展的两项队列研究也发现，GL与糖尿病呈正相关，且相关程度相当。但是，也有五项研究显示，两者并无明确的相关性。不过，除美国黑人女性健康研究入选了1900余例受试者外，其他四项研究的样本量均较小。

　　与既往大多数研究一样，该研究发现糖尿病与不同食物中的碳水化合物之血糖反应性指标--GI具有相关性。

　　高GL饮食可使血糖及胰岛素水平迅速增高。机体对胰岛素需求的长期增加可最终导致胰腺β细胞衰竭，进而引发糖耐量受损及胰岛素抵抗增加，而后两者均是糖尿病的预测因素。此外，膳食高GL也不利于糖尿病患者的血糖控制。

　　超重患者在血糖负荷后通常更易出现不能控制的餐后高血糖。既往两项研究表明，膳食高GL在超重及肥胖患者糖尿病的发生发展过程中发挥了重要作用。尽管本研究未发现不同BMI水平人群之间具有显著的统计学异质性，但其结果与该观察性研究相一致。

　　该研究具有下述显著优势：①其是基于一般人群的队列研究，涉及了很大一部分坚持地中海饮食的受试者；②研究的样本量较大，随访时间相对较长，有助于识别大量的糖尿病病例；③为前瞻性研究，确保了暴露与疾病的时间先后顺序，并使饮食习惯相关的信息偏倚最小化。但是，鉴于该研究是一项持续性研究，而饮食是一种可变化的因素，故无法确保整个随访期间研究队列的饮食习惯一直保持一致。为此，研究者除外了罹患易在确诊后改变饮食习惯的疾病（癌症、卒中或心血管疾病）的受试者。同时，研究者额外进行了一年的研究，并获得了基本相同的结果，从而排除了隐性糖尿病对饮食习惯的潜在影响。

　　众所周知，有很大一部分中老年人患有未被诊断的2型糖尿病。在该研究中，上述患者被归入非糖尿病组。如果未被诊断的2型糖尿病与饮食的相关性与确诊的2型糖尿病相似，那么研究就低估了饮食与糖尿病的真实相关性。

　　就混杂因素而言，超重及肥胖是糖尿病的主要危险因素，而高GL饮食会促进体重增加，故研究非常谨慎地校正了与体型相关的主要因素（如BMI、WHR、能量摄入及体力活动）。

　　综上可见，该项在一般人群中开展的前瞻性队列研究显示，符合地中海饮食原则的低GL饮食同样能降低2型糖尿病的发病率。