[共识]肠促胰素类药物的胰腺安全性——FDA和EMA的评估

　　过去一年，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对2型糖尿病患者中肠促胰素类药物（GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂）上市后的胰腺炎和胰腺癌报告引起的安全性问题进行了独立地综合评估，包括非临床毒理数据、临床试验数据以及流行病学数据。其评估结果发表于2014年2月《新英格兰医学杂志》上。

　　根据肠促胰素类药物上市申请提供的大量非临床数据，FDA再次评估了250项毒理研究，包括18000只健康动物，其中啮齿类动物15480只，非啮齿类动物2475只。这些毒理研究中的显微组织学检查并未发现胰腺毒性效应或胰腺炎证据。未见用肠促胰素类药物治疗大鼠和小鼠2年（即其寿命）出现胰腺肿瘤，甚至在大大超过临床试验中的药物剂量时仍是如此。EMA对欧盟已上市的肠促胰素类药物（表1）进行了相似的回顾研究。

　　这些毒理研究的缺陷是仅使用了健康动物。因此，FDA又要求上市肠促胰素类药物的赞助商在糖尿病啮齿类动物模型中进行了为期3个月的胰腺毒理研究。3项研究已经完成并已提交FDA审查，未见治疗相关的胰腺不良反应。另外，有大约120张组织病理切片提供给3位FDA病理学家进行独立盲法检查，FDA专家的报告与赞助商的报告一致。

　　FDA审查的临床安全数据库包括来自200项试验的数据。参加者大约41000例，其中28000例曾使用肠促胰素类药物，15000例使用达24周以上，8500例使用达52周以上。EMA也对所有在欧盟上市的肠促胰素类药物的临床数据进行了分析。上市前临床试验报告了胰腺炎的发生有较小的差异（虽然整体的事件数量较小）。对25项试验中14611例服用西格列汀的2型糖尿病患者进行汇集分析，未发现胰腺炎或胰腺癌风险增加的令人信服的证据。

　　目前。关于肠促胰素类药物治疗2型糖尿病患者的两项心血管结局试验SAVOR试验和EXAMINE试验已经完成。其中报告的急性胰腺炎发生率非常低，药物组和安慰剂组发生率相似（SAVOR试验中分别为22例和16例，EXAMINE试验中分别为12例和8例）。SAVOR试验中报告的胰腺癌发生率分别为药物组5例，安慰剂组12例，EXAMINE试验中两组均无胰腺癌发生。

　　FDA和EMA也独立分析了一些观察性研究，以探讨肠促胰素类药物与急性胰腺炎的可能相关性，但结果并不一致。这些研究有某种程度的方法学缺陷，包括效力有限、结果的可信度低、协变量确定不完全、混杂因素控制不够。

　　FDA和EMA均认为，关于肠促胰素类药物与胰腺炎及胰腺癌因果关系的断言——正如近期文献和媒体的报告——与目前的数据并不一致。FDA和EMA未达成关于其因果关系的最终结论。虽然审查的全部数据令人放心，但是在更多数据出现之前，胰腺炎将继续被认为是与这些药物相关的风险因素。FDA和EMA认为目前的数据已在药品信息和药品说明书中得到充分反映。FDA和EMA将继续监测其安全性问题。目前的策略包括继续从心血管结局试验和正在进行的临床试验中系统收集关于胰腺炎和胰腺癌的数据，以进行荟萃分析，以及在未来积累更多关于胰腺炎和胰腺癌信号的知识。

　　表1.FDA和EMA批准的肠促胰素类药物

　　延伸阅读

　　既往动物实验未证实利拉鲁肽增加胰腺炎的发生风险

　　Nyborg等人2010年发表于Diabetes的文章显示，对大鼠和小鼠注射利拉鲁肽2年(n>1000)和对猴子注射利拉鲁肽87周，动物没有发生肉眼可见的胰腺炎，并且动物中应用的剂量相当于人类治疗剂量的36-60倍。而仅小鼠中可见几例显微镜下的胰腺炎，且与死亡无关。

　　Nyborg等2012年发表的一项研究对使用利拉鲁肽的动物胰腺细胞增殖情况进行了定性评估。结果显示，肉眼未见与药物治疗有关的胰腺炎证据。组织学评估显示：在小鼠中，利拉鲁肽大剂量组镜下未见异常表现；在大鼠中，未见明确胰腺炎的信号；在4周和13周的大鼠研究中，利拉鲁肽和对照组均未见异常；在26周的大鼠研究中，利拉鲁肽和对照组的异常同样无明显差异(P>0.05)，见下表2；利拉鲁肽和对照组的细胞增殖情况相似。此外，Vrang等人在Zucker糖尿病肥胖小鼠中研究显示，为期13周的利拉鲁肽治疗未导致Zucker糖尿病肥胖小鼠胰腺腺泡和导管细胞重量增加和增殖。

　　临床试验未能证实利拉鲁肽增加胰腺炎的发生风险

　　近期，一项利拉鲁肽与其他抗糖尿病药物相比的前瞻性胰腺炎和胰腺癌风险评估结果发表于《糖尿病、肥胖与代谢杂志》，流行病学家D.Funch等研究者对美国商业医疗保险数据库（2010年2月~2013年3月）中起始利拉鲁肽、艾塞那肽、二甲双胍、吡格列酮或起始DPP-4抑制剂或磺脲类药物的人群中位随访15个月，根据泊松回归模型评估了初级住院病人在新的保险索赔中胰腺炎或胰腺癌的发生率（incidencerate,IR/1000000人年）、比值比（rateratio，RR）和95%CI。

　　结果显示，利拉鲁肽急性胰腺炎的发生率为187.5/1000000人年，所有非GLP-1为基础治疗药物急性胰腺炎的发生率为154.4/1000000人年，二者相比的校正RR为1.10（95%CI：0.81~1.49）。利拉鲁肽胰腺癌的发生率为19.9/1000000人年，所有非GLP-1为基础治疗的胰腺癌发生率为33.0/1000000人年，校正RR0.65（95%CI：0.26~1.60）。该研究表明，健康保险索赔中急性胰腺炎或胰腺癌的发生率，利拉鲁肽与其他降糖药物相似。

　　小结

　　胰腺炎是一种多因素疾病，其危险因素除高甘油三酯血症、肥胖、糖尿病等代谢性疾病以及药物之外，还包括胆结石、胰腺肿瘤等结构性改变，病毒、细菌等感染因素，腹部外伤、大量饮酒、遗传等。目前的动物和临床研究不能证实利拉鲁肽增加胰腺炎的发生风险。未来，更多关于肠促胰素类药物胰腺炎临床前安全性研究将会开展。LEADER（利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用:心血管终点结果评估）研究也将在9000多例2型糖尿病患者中进行胰腺炎安全性评估，其中包括筛查记录急慢性胰腺炎和胆道疾病病史，在随访中测定淀粉酶和脂肪酶水平，对可能有潜在胰腺炎的持久严重腹痛的病例给予额外检查。而且，所有疑似急性胰腺炎的事件将由独立的事件裁定委员会进行评估。期待这些研究结果为我们带来更为确凿的证据。