杨文英中日友好医院
在目前严峻的糖尿病发病形势之下，基于GLP-1的治疗为临床用药提供了更多选择，如基于不同作用机制的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及DPP-4抑制剂。其中，GLP-1RA类药物彼此间也存在差异，本文主要对长效与短效GLP-1RA之间的差异进行解析。
不同GLP-1RA的结构差异及其影响
基于不同天然GLP-1的基础结构，研发的GLP-1RA主要有两大类：
其一，基于Exendin-4结构的GLP-1RA，以艾塞那肽为例，它是从毒蜥属动物唾液中分离出来经人工合成获得的一种GLP-1RA，其氨基酸序列与人GLP-1具有53%的同源性。利司那肽也是从毒蜥属动物唾液中分离出来经人工合成获得的，与人GLP-1具有50%的同源性。
另一类是基于人GLP-1结构的GLP-1RA，以利拉鲁肽为例，它是将人GLP-1的第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位增加了1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链而获得，与人GLP-1有97%的同源性，故又可称为人GLP-1类似物。
在临床上，GLP-1RA的同源性会影响其注射后的抗体生成率，而后者往往与注射部位的反应相关。如，艾塞那肽、利司那肽注射后产生抗体的患者比例分别为38%和69.8%，而同源性较高的利拉鲁肽这一比例仅为8.6%。
不同GLP-1RA的药代动力学差异及其影响
依据药代动力学特点，GLP-1RA可分为长效（半衰期12h~数天）及短效（半衰期2~5h）两类（表1）。
表1.长效与短效GLP-1RA的代表药物及其作用时间
长效及短效GLP-1RA的临床效应有所不同：
①在注射时间方面，长效药物（如利拉鲁肽）于一天内任意时间注射一次即可维持良好的24h血糖水平，短效药物（如艾塞那肽）则需要于早晚餐前1h分别注射一次。
②在代谢效应方面，短效GLP-1RA能够更显著地延缓胃排空，使餐后血糖增幅明显减小，从而改善餐后血糖的效果更好，另外还可能带来餐后血脂谱的改善；长效GLP-1RA则在改善空腹血糖方面更具优势，这主要是通过其促胰岛素效应及抑制胰高糖素效应而介导的。
③在耐受性方面，长效与短效GLP-1RA最常见的不良反应均为恶心、呕吐等胃肠道反应，其中长效GLP-1RA由于对胃排空的影响较小，且机体在持续GLP-1刺激下较快产生适应，因此其胃肠道反应更为轻微，持续时间也更短。
不同GLP-1RA比较的研究证据
目前已完成的GLP-1RA头对头比较研究主要包括：①长效GLP-1RA与短效GLP-1RA的比较，②短效GLP-1RA之间的比较，③长效GLP-1RA之间的比较。其中，研究数据较为充分的是长效与短效GLP-1RA之间的比较，相关研究一致地表明，长效GLP-1RA在控制空腹血糖及HbA1c方面更为优秀，且耐受性更好；短效GLP-1RA则在控制餐后血糖方面更具优势。举例如下：
1.利拉鲁肽vs.利司那肽
Kapitza等人2013年发表的研究显示，经过28天治疗，利司那肽对餐后血糖的控制更为有效，但利拉鲁肽则在改善空腹血糖和总体血糖方面略优。在体重方面，利拉鲁肽治疗的减重效应更为明显，两组患者平均体重分别下降2.4kg和1.6kg。
2.艾塞那肽QWvs.艾塞那肽BID
2008年发表的DURATION-1研究和2011年发表的DURATION-5研究分别为期20周和24周，均比较的是艾塞那肽长效制剂（一周一次注射治疗）及短效制剂（一天两次注射治疗）的有效性及耐受性。两项研究的结果均表明，短效制剂在改善餐后血糖方面更具优势，长效制剂则更为显著地改善空腹血糖和HbA1c。长效与短效艾塞那肽在减重方面作用相当。在耐受性方面，长效艾塞那肽组恶心、呕吐等胃肠道不良反应的发生率均低于短效组。
3.利拉鲁肽vs.艾塞那肽
2009年发表于《柳叶刀》杂志的LEAD-6研究对利拉鲁肽（1.8mgQD）和艾塞那肽（10μgBID）进行了头对头比较。结果显示，经过26周治疗，利拉鲁肽对HbA1c的控制更为有效（分别下降1.12%和0.79%，P<0.0001）。两组体重改善效果无显著差异。利拉鲁肽轻度低血糖事件发生率更低（1.9事件/患者年vs.2.6事件/患者年，P=0.01）。与艾塞那肽组相比，利拉鲁肽组患者的恶心症状持续时间较短。至研究第6周时，利拉鲁肽组恶心发生率已降至10%，而艾塞那肽组在22周时才达到这一水平。至研究结束时，利拉鲁肽和艾塞那肽组恶心发生率分别为2.5%和8.6%。
结语
短效GLP-1RA可以有效地控制餐后血糖，长效GLP-1RA则更适用于空腹血糖不达标的患者及HbA1c控制较差的患者。在选择用药时，需综合考虑患者的个体化血糖控制情况、药物的安全性及耐受性、患者对注射次数的依从性、是否具有减重需求等因素。
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