在近期DiabetesCare上发表的一项最新前瞻性队列研究中,普瓦捷大学的SaulnierPJ等人探讨了循环中三种生物标志物肾上腺髓质素前体中段肽(MR-proADM)、可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR1)及N端脑钠肽前体(NT-proBNP)对2型糖尿病患者肾功能改变的预后价值。研究入选1135例2型糖尿病患者,基线平均eGFR为76ml/min,平均uACR为2.6mg/mmol,平均GFR斜率为-1.6ml/min/y。
随访期间,分别有397例患者出现RFL,233例患者出现RRFD,292例患者死亡。校正年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白、血压、基线eGFR、尿白蛋白/肌酐比值(uACR)后分析显示,MR-proADM、sTNFR1及NT-proBNP均对肾功能丧失[RLF,与基线相比估计肾小球滤过率(eGFR)下降超过40%]及肾功能快速下降(RRFD,年度eGFR绝对斜率<-5ml/min/y]具有预测价值(表1)。具体来说,MR-proADM、sTNFR1及NT-proBNP的水平每增加1个SDRFL的校正后HR分别为1.59(95%CI:1.34~1.89,P<0.0001)、1.33(95%CI:1.14~1.55,P=0.0003)和1.22(95%CI:1.07~1.40,P=0.004),RRFD的校正后HR分别为1.56(95%CI:1.17~2.09,P=0.003)、1.72(95%CI:1.33~2.22,P<0.0001)和1.28(95%CI:1.03~1.59,P=0.02)。
进一步分析显示,上述三种生物标志物联合应用时对RFL及RRFD具有更高的预测价值。
表1.不同生物标志物对RFL及RRFD风险的预测价值
上述结果提示,MR-proADM、sTNFR1及NT-proBNP可独立预测2型糖尿病患者的肾脏结局,能在已知危险因素基础上进一步改善对2型糖尿病患者肾功能丧失风险的预测能力。需强调的是,不论2型糖尿病患者是否合并心血管疾病,上述生物标志物对肾功能下降的预测作用均存在。
研究者强调,MR-proADM、sTNFR1及NT-proBNP信号通路并非完全独立,相互之间可能存在交联。该研究中上述三种生物标志物的浓度相互之间存在相关性,但其对肾脏并发症仍具有独立预测价值。这提示,这些生物标志物对肾脏的不良影响不仅仅是有其对肾脏的直接影响所致,还可通过上述生物通路之间复杂的相互作用来实现。
目前,上述生物标志物的检测已经实现了商业化,并具有很好的分析性能。其中,NT-proBNP已在临床实践中常规用于充血性心力衰竭的诊断。该研究的临床意义在于,其提示上述生物标志物可在传统危险因素(eGFR及蛋白尿)基础上进一步改善对2型糖尿病患者的肾脏风险预测能力;生物标志物风险评估有望成为改善上述标志物对肾功能下降预测能力的一种简单而又实用的工具。但是,这些生物标志物的临床实践价值仍有待进一步确定,未来有必要进一步开展相关外部验证及成本获益研究。
该研究的局限性在于:①受试患者从一个单中心连续入选,可能存在选择偏倚;研究队列并非以人群为基础,无法代表法国2型糖尿病患者这个整体。②采用CKD-EPI方程而非直接测量来评估肾功能。该研究的优势在于:①样本量较大;②样本收集、处理及储存方法坚持了标准化;③采用不同定义所界定的肾功能下降之研究结果相一致。
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