独特机制 超越降糖——2017 GLP-1学术前沿精彩一瞥

　　编者按

　　2017年3月25日，“独特机制，超越降糖”2017GLP-1学术前沿在享有“人间天堂”美誉的杭州隆重召开。解放军总医院潘长玉教授和北京大学第一医院高妍教授联袂主持会议，国内外糖尿病顶级专家汇聚一堂，深入探讨胰高糖素样肽-1（GLP-1）在2型糖尿病（T2DM）治疗领域的最新研究进展。论坛议题精彩纷呈，现将重点内容报道如下，与读者共享。

　　降糖药物心血管结局研究新进展

　　德国波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院WolfgangSchmidt教授介绍，目前有三项降糖药物心血管结局研究（CVOT）得出了优效性结果：LEADER研究、EMPA-REGOUTCOME?研究和SUSTAIN-6研究，其主要终点均为主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）。LEADER研究显示，高心血管疾病风险T2DM患者在常规治疗基础上联用利拉鲁肽治疗可使MACE风险显著下降13%（P=0.01）。相较于EMPA-REGOUTCOME?研究，利拉鲁肽的心血管获益在主要终点的三个成分之间更为一致，其中心血管死亡风险显著减少，非致死性心梗和非致死性卒中均呈减少趋势；而恩格列净虽使心血管死亡风险减少，但非致死性卒中风险呈增加趋势（图1）。SUSTAIN-6研究证实，新型长效GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）semaglutide可降低MACE风险26%（P=0.02）。目前认为利拉鲁肽和semaglutide的心血管获益源自药物自身特性，而非GLP-1RA的类效应。

　　图1.利拉鲁肽全面降低主要终点的三个单独成分

　　GLP-1RA的血管保护作用及其潜在机制

　　北京大学第三医院洪天配教授指出，新近完成的两项CVOT研究（LEADER和SUSTAIN-6）使GLP-1RA（利拉鲁肽和semaglutide）的心血管保护作用备受瞩目。究其机制，已有动物实验和人体研究发现，GLP-1RA不仅可促进冠脉血运重建和改善心肌存活，且具有抗动脉粥样硬化作用。Chen等研究显示，在ST段抬高的心肌梗死患者中，利拉鲁肽可促进经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的冠脉血运重建。GLP-1RA抗动脉粥样硬化不仅与改善代谢危险因素有关，也与直接改善内皮功能相关。Forst等研究显示，在二甲双胍基础上联合利拉鲁肽可改善T2DM患者内皮功能，对内皮功能的协同保护效应可能是通过二甲双胍上调GLP-1受体和PKA磷酸化水平来介导的。这对降低T2DM患者心血管风险非常重要。

　　降糖治疗“心”视角——聚焦心血管事件高危的糖尿病患者

　　北京协和医院严晓伟教授强调，心血管安全性是降糖治疗的重要前提。对合并心血管疾病或伴心血管危险因素的T2DM患者来说，其心血管事件及死亡风险更高，降糖治疗时尤其应注意心血管安全性问题。在目前已公布结果的新型降糖药物CVOT研究中，DPP-4抑制剂不增加心血管风险，GLP-1RA利拉鲁肽和semaglutide以及SGLT2抑制剂恩格列净可显著降低主要心血管不良事件风险。对比另一个GLP-1RA利司那肽，ELIXA研究显示其不增加也不降低心血管事件风险，从而提示利拉鲁肽的心血管保护作用可能并非源于类效应（图2）。基于降糖药物CVOT研究结果，糖尿病指南和心血管疾病指南已将最新证据纳入指南更新，如2016年加拿大临床实践指南和2017年美国糖尿病学会（ADA）指南更新均推荐合并心血管疾病的T2DM患者应用利拉鲁肽或恩格列净。

　　图2.LEADER研究和ELIXA研究的比较

　　利拉鲁肽对非酒精性脂肪肝的影响

　　非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，常与T2DM相伴发生。中山大学附属第三医院翁建平教授详细介绍了利拉鲁肽治疗NAFLD的代表性临床研究。LIRA-NAFLD研究显示，利拉鲁肽治疗6个月可显著降低T2DM患者肝脏脂肪含量33%（17.9%vs.12.0%，P<0.0001），且肝脏脂肪含量降低与体重降低呈线性相关。LEAN研究是一项多中心、随机对照的II期临床研究，结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者48周，可使更多患者获得肝脏组织学改善（P=0.019），使更多患者肝脏脂肪变性改善（P=0.009），更少患者发生肝脏纤维化恶化（P=0.04）（图3）。正在进行中的LIGHT-ON研究由翁教授教授团队牵头，这是一项为期26周的多中心、随机、开放、平行对照临床研究，比较利拉鲁肽、西格列汀及甘精胰岛素联合二甲双胍治疗伴NAFLD的T2DM患者脂肪肝的有效性，目前已成功入组75例，其结果令人期待。

　　图3.利拉鲁肽改善肝脏脂肪变性，减少肝脏纤维化恶化

　　2017年ADA糖尿病诊疗标准更新

　　浙江大学医学院附属第一医院李成江教授总结了2017年ADA《糖尿病医学诊疗标准》的重要更新。更新章节包括糖尿病分类和诊断、合并症评估、生活方式管理、低血糖、肥胖管理、药物治疗和心血管风险管理等。其中，在药物治疗章节，新指南建议血糖显著升高的新诊断患者需要强化治疗以解除糖毒性，并肯定了预混胰岛素的临床应用价值。在新增加的“降糖药物与心血管结局”部分，新指南明确推荐：对于伴心血管疾病的T2DM患者，应考虑在标准治疗基础上使用利拉鲁肽或恩格列净，以降低心血管和全因死亡风险（B）。

　　剖玄析“微”——探究GLP-1RA的肾脏保护作用

　　高妍教授在报告中探讨了利拉鲁肽肾脏研究新进展。LEADER研究提示，利拉鲁肽治疗T2DM患者具有肾脏保护作用，主要相关结果包括：利拉鲁肽显著降低微血管事件风险达16%（P=0.02），显著降低肾脏事件风险达22%（P=0.003）（图4），其肾脏事件的减少主要来自新发大量蛋白尿的减少。并且利拉鲁肽可减缓估算的肾小球滤过率（eGFR）下降速度。探究机制，GLP-1RA可通过多种因素、多条路径作用于肾脏，包括降低血压、减轻肾脏炎症反应、通过与受体作用增加肾脏血流等，来改善肾功能、减少肾损伤，从而影响糖尿病肾病的发生发展，但更明确的机制尚有待进一步研究证实。

　　图4.利拉鲁肽显著减少肾脏事件风险22%

　　任思绪飞扬50年，基于肠促胰素治疗的蓝图展望

　　会议最后，WolfgangSchmidt教授展望了未来50年基于肠促胰素治疗的前景。随着对肠促胰素作用的不断深入挖掘，其治疗方法和领域也在不断拓展中。预期在不久的将来，我们将拥有的肠促胰素药物包括：①更多长效GLP-1RA：SUSTAIN1-5研究已证实semaglutide每周一次给药治疗T2DM患者的降糖有效性和安全性，SUSTAIN6则证实其具有明确心血管获益；②GLP-1/胰岛素复方制剂：如德谷胰岛素与利拉鲁肽的固定复方制剂（IDegLira），DUALV研究证实其治疗T2DM患者安全有效；③GLP-1RA给药方式改良：包括植入式渗透泵和semaglutide口服剂型等；④新型基于肠促胰素的药物：除GLP-1外，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高糖素等其它激素肽也与糖代谢密切相关，动物研究已证实，三类单肽激动剂联合激动可有效改善糖尿病和肥胖，同时针对GLP-1受体、GIP受体和胰高糖素受体的单分子三肽激动剂可使代谢获益最大化。目前肠促胰素疗法主要用于T2DM和肥胖治疗领域，将来可能拓展至糖尿病前期、妊娠糖尿病、多囊卵巢综合症（PCOS）、冠心病、NAFLD、神经退变等多个领域。让我们拭目以待！