GLP-1作用新进展及最新安全性证据

　　编者按：诺和诺德糖尿病论坛（NNDU）始创于2002年，经过十几年的历程已经成为国内糖尿病界最具声誉的学术论坛之一。作为内分泌学界每年第一个大聚会，NNDU都会请来国际学术界的权威教授分享其最新研究成果或临床经验，同时也邀请国内最有影响力的内分泌专家带来与时俱进的学术报告。2014年2月21~22日，第十三届NNDU在厦门举办。在本次论坛上，GLP-1受体激动剂类药物成为讨论的热点，有关此类药物对于糖尿病的作用机制和额外获益，以及有关该药物的风险担忧均在论坛上进行了及时的报告和讨论。

　　德国波鸿鲁尔大学（Ruhr-UniversityofBochum）圣约瑟夫医院胃肠病学和糖尿病学教授WolfgangE.Schmidt以“ExploretheeffectsofGLP-1:What′snew？”为题进行了报告。

　　2型糖尿病的胰岛细胞功能紊乱

　　Schmidt教授首先展示了导致2型糖尿病血糖紊乱的多重因素。目前研究认为，β细胞、α细胞、肝脏、肠道、肾脏、脂肪和下丘脑等功能紊乱均可导致血糖异常。在这其中，以往无论是在大样本人群中获得的数据，还是在大鼠模型以及人体器官活检标本中的研究都一致发现，糖尿病个体的β细胞在数量上和功能上均存在缺陷，糖尿病患者的β细胞凋亡也较正常人群加快。而且，从UKPDS研究得知，2型糖尿病确诊之时就已有约50%的β细胞功能受损。

　　可喜的是，2008年Meier发表的研究提示，即使是在成人胰腺中，依然存在β细胞再生的一些线索证据；随着人类年龄的增长，β细胞复制水平下降。这些证据为早期实施干预措施，恢复或逆转β细胞功能带来一丝希望。

　　糖尿病患者中胰岛α细胞功能紊乱的重要作用近年来开始受到关注。2011年Menge等研究显示，在正常个体中，胰高血糖素和胰岛素呈协调、脉冲式分泌。餐后胰岛素分泌量增加抑制了相应的胰高血糖素分泌，二者呈负相关。而在2型糖尿病中，胰岛素与胰高血糖素的这一相互作用受到破坏。

　　肠促胰素为基础的治疗理念

　　Schmidt教授说到：“肠-胰岛轴是肠促胰素治疗概念的基础。”他展示了关于2型糖尿病中肠促胰素效应严重受损的一些原因：

　　①葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）：研究认为，在糖尿病患者中GIP分泌尚且正常，然而存在严重GIP抵抗，这种病理状态可随着血糖控制的改善而逆转。

　　②胰高血糖素样肽1（GLP-1）：在部分2型糖尿病个体和人群中GLP-1分泌较正常人群减少30%，然而Nauck等分析发现，GLP-1水平下降并不是所有糖尿病患者的普遍特征。一些研究认为，糖尿病患者中GLP-1效应减弱是由于胰岛细胞对GLP-1敏感性下降所致。研究发现，输注生理浓度的GLP-1不能促使糖尿病患者胰岛素分泌增加，而需要药理浓度的GLP-1才能实现促胰岛素分泌的作用。

　　利拉鲁肽保护胰岛β细胞和α细胞，应用前景广阔

　　Schmidt教授以利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂的代表，讲解了该类药物治疗2型糖尿病的理念。多项研究显示，针对2型糖尿病的胰岛功能紊乱，一方面，利拉鲁肽无论是在促进胰岛素早（I）相分泌方面，还是在促进餐后胰岛素分泌总量方面均能取得满意的效果。另一方面，利拉鲁肽治疗还能抑制2型糖尿病胰高血糖素分泌过多。

　　Schmidt教授最后总结道，鉴于以GLP-1为基础的治疗既可以保护和恢复β细胞功能和数量，恢复脉冲式胰岛素分泌，又能够纠正胰高血糖素分泌过多和肝糖输出过多，改善外周组织胰岛素作用，因此应用前景十分广阔。

　　北京大学第三医院洪天配教授就“GLP-1对胰腺癌的直接作用：风险还是获益？”进行了报告。

　　随着此类药物的上市应用日益成熟和使用人群日益广泛，学术界对于其一些潜在风险的担忧日渐成为了热点。2007年和2008年相继出现了此类药物有关胰腺炎以及导致死亡的个案报道后，FDA对此发布了安全性警示。2011年ElashoffM利用FDA-AERS数据库对于西格列汀和艾塞那肽与胰腺癌的关系进行了荟萃分析，数据提示这两种药物相对于安慰剂可使胰腺癌风险分别增加2.72和2.95倍。但是，文章存在一定的选择偏倚和相关混杂因素等缺陷。

　　在一项住院患者的病例对照研究中，艾塞那肽和西格列汀也显示出与2型糖尿病住院患者胰腺炎风险增加有关。然而以上两项研究由于为回顾性而存在局限。在最新公布的SAVOR-TIMI53和EXAMINE前瞻性研究中，肠促胰素类药物与安慰剂相比无论是在急性胰腺炎还是胰腺癌方面均未显示出有增加的结果。

　　在新近发表于《新英格兰医学杂志》的“肠促胰素药物的胰腺安全性——FDA和EMA的评估报告”中，对2型糖尿病患者中肠促胰素类药物上市后的胰腺炎和胰腺癌报告引起的安全性问题进行了独立地综合评估，包括非临床毒理数据、临床试验数据以及流行病学数据。FDA和EMA一致认为，关于肠促胰素类药物与胰腺炎及胰腺癌存在因果关系的断言与目前的数据并不一致。FDA和EMA也将继续监测其安全性问题。

　　基础研究发现，GLP-1类药物对胰腺癌进展可能无害，甚或有益

　　洪天配教授在演讲中提到有关人类胰腺癌前病变研究方面的一些证据。

　　在一项对于糖尿病脑死亡患者的胰腺活检的研究中，研究者观察到使用肠促胰素类药物治疗的患者相比于未使用此类药物的患者，胰腺重量增加40%，β细胞量增加6倍，α细胞量增加5倍，另外在使用此类药物治疗的患者中，胰腺外分泌细胞增殖和导管癌前病变频率增加。但是，由于该研究纳入的样本量太少（总共纳入了34例患者），并且缺乏患者死亡前大量有关用药数据以及研究组和对照组之间基线特征不匹配等，因此很难形成肠促胰素类药物与胰腺癌前病变有关的肯定结论。

　　洪天配教授报告了其团队进行的有关GLP-1受体激动剂利拉鲁肽与人类胰腺癌细胞的体内和体外作用的研究结果。

　　研究发现，不表达GLP-1的肿瘤组织通常见于恶性程度更高的胰腺癌，表现为肿瘤直径更大、淋巴结转移倾向更明显、TNM分期更晚、患者预后更差；体外和体内实验提示，利拉鲁肽激活GLP-1受体可抑制人类胰腺癌细胞的生长、迁移及侵袭，上述作用是通过抑制PI3K/Akt通路所介导的。

　　因此，在报告的最后，洪教授提出GLP-1药物治疗2型糖尿病对胰腺癌进展可能无害，甚或有益的观点。

　　小结

　　以利拉鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂针对2型糖尿病的发病机制，同时作用于胰岛β细胞和α细胞，通过促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌而实现糖尿病治疗作用，是一种很有前景的治疗策略。肠促胰素类药物的胰腺安全性已经得到国际组织的认可，部分研究发现其对胰腺癌进展可能无害，甚或有益。