肠促胰素早期及长期使用的获益：前沿机制

　　编者按：诺和诺德公司自2010年发起举办的GLP-1论坛，旨在打造中国GLP-1治疗和研究领域的高端学术交流平台，传递国际前沿的GLP-1研究结果和治疗领域最新的学术信息，提高我国糖尿病的治疗水平。依托于往届论坛的成功举办，今年的会议延续精彩，不但汇聚了中国糖尿病顶级专家，同时也邀请到享誉全球的GLP-1研究领域顶尖学者，与参会者共同探讨，交流GLP-1领域的最新研究进展。《国际糖尿病》编辑特撷取其中的重要内容与读者共同分享。

　　近年来，随着肠促胰素在糖尿病发病机制和药物治疗方面研究的不断深入，糖尿病的防治有了新的思路。在今年3月举办的GLP-1论坛上，来自德国的Schmidt教授详细介绍了肠促胰素早期及长期使用在2型糖尿病患者中的获益机制，为与会者奉献了一场精彩的演讲。

　　WolfgangE.Schmidt教授德国波鸿-鲁尔大学胃肠学与糖尿病学主任

　　当前，2型糖尿病的治疗关键在于有效控制血糖，避免低血糖和体重增加，重建β细胞功能，早期启动快速安全的降糖治疗。大量基础和临床研究发现，基于肠促胰素治疗的药物不失为2型糖尿病理想治疗药物。

　　目前基于肠促胰素的治疗药物包括二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，前者通过抑制DPP-4活性提高内源性GLP-1和GIP水平，并延长作用时间；后者则通过补充外源性肠促胰素，提高其血浆浓度。就作用优势而言，GLP-1受体激动剂能有效降低空腹、餐后血糖和HbA1c，改善β细胞功能、减少患者体重、降低收缩压和改善血脂谱等作用；同时，GLP-1受体激动剂并未显著增加患者低血糖事件，尤其是重度低血糖的发生。

　　LEAD系列研究评估了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效。从多方面证实：利拉鲁肽不仅有效控制血糖，而且低血糖事件风险低；与其他降血糖药物相比，利拉鲁肽不论是单药或联合用药，均显著降低HbA1c1.3～1.6%；2年随访期间低血糖发生率远低于格列美脲。

　　此外，无论是单药或联合用药，利拉鲁肽均可明显降低患者体重。约有1/4患者体重平均下降7.7kg，且基线BMI越高的患者，体重下降更明显。体重减少以皮下和内脏脂肪为主，对肌肉组织无影响。针对2型糖尿病随病情进展而进行性下降的β细胞功能，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可显著改善其功能，并增加β细胞对葡萄糖的敏感性。并且，利拉鲁肽明显降低收缩压，用药2周内即显效，其机制可能与利尿和扩张血管有关。据荟萃分析，病程较短的患者早期使用GLP-1受体激动剂获益更多，而利拉鲁肽对基线HbA1c水平低的患者的效果更佳。

　　肠促胰素在HbA1c<8%患者的疗效如何？LEAD6和LIRA-DDP-4两项研究比较了利拉鲁肽、艾塞那肽、西格列汀在此类患者中的疗效。亚组分析结果表明，利拉鲁肽的HbA1c达标率最高，无疑，利拉鲁肽在控制血糖和降低体重方面优于其他肠促胰素，尤其在经双胍药物治疗无效的患者中。基于上述优势，各国指南推荐2型糖尿病二线用药考虑肠促胰素；若HbA1c仍不达标则可加用胰岛素。数据显示，利拉鲁肽与胰岛素联合用药的效果优于DDP-4抑制剂，但肠促素与胰岛素联合用药仅在欧美国家批准使用，中国的应用仍需临床数据支持。

　　利拉鲁肽是长效人GLP-1受体激动剂，半衰期为12～14小时，每日1次注射即可显著降低血糖。LEAD-6、DURATION-6和HARMONY-7为3项头对头研究，分别比较了利拉鲁肽与艾塞那肽BID、利拉鲁肽与艾塞那肽QW及利拉鲁肽与阿必鲁肽的疗效，结果均表明利拉鲁肽对患者血糖（HbA1c）和体重的管理明显更优。而在与新型短效GLP-1受体激动剂利司那肽的对比中，利拉鲁肽同样显示了降糖和减重方面的优势。

　　Schmidt教授最后总结，2型糖尿病的管理关键在于个体化用药，早期用药，避免低血糖，避免体重增加，保护或重建β细胞功能。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽改善β细胞功能，有效降糖同时减轻体重，减少低血糖发生，降低收缩压，改善血脂谱，从多方面缓解糖尿病病情进展；联合用药疗效更为显著，这一新型的血糖管理药物无疑是糖尿病治疗的优选药物，临床应用前景广阔。