[AACE访谈]骨质疏松治疗新进展——梅奥临床诊所Matthew T. Drake教授访谈

　　《国际糖尿病》：您最近发表了一些有关糖尿病与骨质疏松的论文。能否请您介绍一下研究结果？

　　Drake教授：在一项于梅奥诊所开展的研究中，我们比较了糖尿病患者和匹配对照组受试者的骨质量。方法是在糖尿病患者和对照组受试者造成胫骨小的压痕，发现糖尿病患者的骨质量显著下降。我们查看患者的医疗记录，发现糖尿病患者HbA1c水平越高，骨质量越差。这提示，首先，糖尿病患者的骨质量不如无糖尿病的对照组受试者，其次，一段时间内平均血糖控制差的糖尿病患者比血糖控制更好者骨质量要差。

　　《国际糖尿病》：上述研究结果的机制是什么？

　　Drake教授：我们考虑机制之一是长期高血糖导致生成晚期糖基化终产物，由葡萄糖与蛋白质发生反应而生成。当晚期糖基化终产物水平高持续很长时间时，会导致骨质量下降。

　　《国际糖尿病》：如何解决这个问题？

　　Drake教授：通常来讲，糖尿病患者的骨密度稍高于对照组受试者，因此预期糖尿病患者的骨质量更好。但事实是，虽然糖尿病患者骨量稍多，但是质量更差。因此，对于这些患者，最终解决方案是更好地控制血糖，这是糖尿病的首要治疗目标。因此，我们想把骨也作为血糖控制的重要靶器官；而不仅仅是血管、神经、眼和肾脏。

　　《国际糖尿病》：治疗骨质疏松的药物很多，但对药物也有一些争议。能否请您介绍主要的骨质疏松治疗药物及其不足之处？

　　Drake教授：有两大类骨质疏松治疗药物。第一类是骨吸收抑制药物，可以减少吸收或丢失的骨量。第二类是骨合成促进药物，实际上是促进骨合成。骨吸收抑制药物主要是双膦酸盐，包括阿仑磷酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸钠和唑来膦酸。这些药物抑制破骨细胞（即分解骨的细胞）清除骨组织，因此减少骨丢失和骨折。在过去5~10年间，我们发现在极少数患者中（可能10000例中有1例），长期应用双膦酸盐可能增加罕见不良反应发生，例如股骨非典型骨折或下颌骨坏死。我们还在研究为何上述罕见不良反应仅在某些患者出现。如果谨慎使用的话，绝大多数患者都能够从双膦酸盐治疗中明显获益，可以降低总体骨折风险，相比之下，不良反应极为罕见。另一类骨吸收抑制药物是狄诺赛麦（denosumab），其作用机制与双膦酸盐稍有区别，但是减少骨吸收的作用与双膦酸盐类似，同时不良反应也相似。

　　另外，就骨合成促进药物来说，目前只有特立帕肽一种。当给予大鼠大剂量特立帕肽时，发现该药增加一种罕见骨癌的风险，然而，该药已经被用于超过50万的绝经后女性和老年男性中，并未发现上述不良反应。因此，我们总体上认为特立帕肽是一种非常安全的药物。

　　《国际糖尿病》：有哪些抗骨质疏松新药？

　　Drake教授：目前有激动人心的新药正在研发当中，其作用靶点是骨细胞（即骨组织中的细胞）特异性产生的蛋白质sclerostin。Sclerostin是一种骨生成通路抑制剂。有两家公司正在研发sclerostin抗体，主要是抑制sclerostin这一骨生成抑制因子，从而增加骨生成。Ⅱ期研究结果令人鼓舞，显示接受抗sclerostin治疗的患者骨密度显著增加。目前正在进行这些抗体的Ⅲ期临床试验。理想情况下，若一切进展顺利，2~3年内我们就会研发出来一种新型骨合成促进药物，可以显著促进骨生成并降低骨折风险。

　　《国际糖尿病》：Sclerostin能否被用作检测骨质疏松的生物标志物？

　　Drake教授：美国和欧洲的几个研究小组对此进行了评估。一些研究小组报道，骨质疏松时sclerostin升高，另一些研究小组则报道其水平降低。结果不一致的部分原因可能是目前检测sclerostin的方法。

　　《国际糖尿病》：在您今天的演讲中，提出的问题是睾酮是否适合治疗绝经后女性的骨质疏松。您认为不适合。但是您提到，雌激素更适合治疗男性的骨质疏松。为什么？

　　Drake教授：我不认为睾酮能够治疗女性的骨质疏松，因为这不符合生理情况。在男性，睾酮被转化为雌二醇。另外，依据梅奥诊所和瑞典的研究成果，雌二醇水平相比睾酮水平与骨丢失风险的相关性更强。雌激素水平与男性骨健康和骨折风险密切相关，实际上看起来有阈值效应，即如果雌激素水平超过特定水平的话，骨健康通常较好；但是如果雌激素水平低于特定水平的话，发生骨丢失和骨折的风险就增加了。重要的是，在男性，睾酮在芳香化酶作用下转化为雌二醇，这就是我们认为实际上男性的雌二醇对骨健康至关重要的原因。男性的雌二醇水平相比睾酮水平与骨健康的相关性更强。在女性，这不是个问题，因为女性可以自然产生雌二醇。

　　《国际糖尿病》：激素是不是要达成非常微妙的平衡，因为在老年男性睾酮也会带来一些问题？

　　Drake教授：老年男性进行睾酮替代治疗有很多问题，尤其是前列腺和排尿。另一方面，由于雌二醇具有促女性化的作用，因此给予老年男性雌二醇会被很多男性认为是不合适的。所以说，尽管保持雌二醇水平在阈值以上是重要的，但是实现这个目标的方法是复杂的，这就是挑战所在。