[ADA中国专场]在T2DM中寻找磺脲类药物失效的基因和临床预测因子

　　纪立农北京大学人民医院

　　在2014年6月13日ADA年会中国专场上，来自北京大学人民医院的纪立农教授结合自己牵头的临床研究，就2型糖尿病磺脲类药物失效的基因和临床预测因子的寻找进行了精彩报告。

　　纪立农教授首先指出，磺脲类药物（SU）是在2型糖尿病中广泛应用的降糖药，SU失效是一种值得关注的临床现象。SU原发性失效占10%~20%，而继发性失效占5~7%。纪立农教授的团队利用参加格列本脲临床试验的T2DM队列人群，研究寻找SU失效的基因和临床预测因子，对比基因和临床标志物的预测价值，为T2DM的个体化治疗提供依据。

　　整个研究分为两部分，分别为随机双盲对照研究和前瞻性队列研究。第一部分研究主要探讨传统中药（TCM）消渴丸与格列本脲相比，治疗糖尿病的安全性和有效性。在其基础之上，第二部分研究为格列本脲治疗随访48周的前瞻性队列研究，探讨基因、临床指标与SU失效的相关性，以及各指标对于SU失效的预测价值。在临床试验结果原始分析中纳入747例糖尿病患者进行趋势分析。

　　基因、临床指标与SU失效相关性的研究分为三步：第一步为临床试验；第二步开展基因筛选，包括T2DM易感性基因、MODY基因、肥胖和胰岛素抵抗基因、SU代谢相关基因等，筛选SNPs；第三步进行基因型分析。

　　校正性别、年龄、糖尿病病程、BMI、药物剂量后，采用Logistic回归分析48周内治疗失效和遗传变异的相关性，经Bonferroni校正多重检验后P<0.00125被认为差异有统计学意义。结果显示，没有一个SNP具有显著统计学差异，CDKN2A/2B-rs10811661位点携带C等位基因的患者在第4周结束时FPG控制更佳[TTvs.TCvs.CC:9.3%(0%~20.0%)vs.9.2%(0.9%~20.5%)vs.12.7%(5.2%~24.4%),P=0.008]，未发现其它任何与FPG相关的基因变型。

　　基因、临床指标对SU失效预测价值的研究仍分为三步：第一步为临床试验；第二步为临床参数选取，包括病史、人口统计资料、实验室检查、起始4周FPG反应；第三步进行相关性分析，采用受试者工作特征曲线（ROC）和曲线下面积（AUC）、多因子降维法（MDR）来评价各指标对SU失效的预测价值。

　　研究结果显示，起始4周反应较差与FPG、Homa-IR、葡萄糖处置指数（DIb）相关，根据起始4周治疗反应、HbA1c、DIb的不同组合，发现起始治疗反应好、HbA1c低、DIb高的患者，48周内需要加用其它降糖药的比例较低。

　　纪立农教授最后总结认为，将基线临床指标和起始治疗反应联合应用可以预测SU治疗失效，且该方法比基因或其它独立的临床指标更优。今后，这些组合参数可能会被用于个体化的糖尿病治疗指南中。