2型糖尿病降糖治疗心血管安全性历史回顾

　　编者按

　　降糖药物的心血管安全性是近年来关注的热点，在第七届肥胖与糖尿病论坛上，专门设立了“新型降糖药物的心血管终点研究——起源与展望”专题研讨会。来自西京医院的姬秋和教授发表了精彩报告，主要内容如下。

　　西京医院姬秋和

　　1降低心血管风险是糖尿病管理的重要内容

　　2型糖尿病患病率日益增高，其危害不容忽视。目前，全球范围内糖尿病患者数量已达3.87亿。预计到2035年这一数字将进一步增加至5.92亿。糖尿病对人群的主要危害在于其可增加心血管风险。数据显示，65岁以上糖尿病患者中，至少68%的人死于心脏疾病。糖尿病患者的心脏病及卒中风险均较非糖尿病者高两倍以上。因此，降低心血管风险是糖尿病管理的一个主要关注点。

　　2型糖尿病较常见的心血管风险因素包括：高血糖、高血压、血脂异常及肥胖。随着合并危险因素数量的增加，糖尿病患者的心血管死亡风险显著增高。因此，要想降低2型糖尿病患者的心血管风险，有必要对上述危险因素进行积极干预。

　　2降糖治疗的心血管获益和安全性

　　强化降糖的心血管获益仍存争议

　　虽然HbA1c水平下降与降低微血管及大血管风险相关，但既往开展的常规降糖与强化降糖对2型糖尿病心血管终点影响的大型临床研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE及VADT研究）结果并不一致。仔细分析不难发现，这可能与上述研究中患者的基线心血管风险及治疗时间存在差异有关（图1）。迄今为止，尚无前瞻性研究支持强化降糖治疗可降低2型糖尿病患者的死亡率。就心血管风险而言，虽有大型研究证实了强化降糖在微血管并发症方面的获益，但这些研究对大血管结局的影响结果并不一致。对上述研究的荟萃分析显示，强化降糖能为患者带来大血管风险方面的适度获益。总的来说，强化降糖的心血管获益仍有待进一步研究与确定。

　　降糖新药的心血管监管要求

　　鉴于既往有些降糖药物（如甲苯磺丁脲）在上市后应用过程中陆续被发现可增加心血管风险，有些药物（如磺脲类）的心血管安全性也遭受顾虑，为确保降糖新药的心血管安全性，美国药品食品监督管理局（FDA）要求新药需提供心血管终点研究数据。FDA要求根据设计良好的研究的荟萃分析结果确定是否进一步开展上市后心血管终点研究。若药物心血管风险比（HR）的双侧95%可信区间（CI）上限<1.3，一般无需开展上市后心血管终点研究；若HR双侧95%CI的上限在1.3~1.8范围内，则需要开展上市后心血管终点研究作进一步确证；若HR双侧95%CI的上限>1.8则被视为缺乏足够的安全数据，不予获批上市。

　　评估2型糖尿病新药的心血管安全性和获益

　　回顾目前已经完成和正在进行的评估2型糖尿病新药（DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂及SGLT2抑制剂）心血管安全性及潜在降低心血管风险作用的研究可见：①DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂已发布的心血管安全性试验总体结果呈现中性（图2）。具体来说，已经完成的DPP-4抑制剂（沙格列汀、阿格列汀及西格列汀）的心血管安全性研究（SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS）结果均呈中性，HR分别为1.0（95%CI：0.89~1.12）、0.96（95%CI：UL≤1.16）和0.98（95%CI：0.88~1.09）。已经完成的GLP-1受体激动剂利司那肽的ELIXA研究结果呈中性（HR=1.02，95%CI：0.89~1.17）；有关利拉鲁肽的LEADER研究已完成，结果将在2016年美国糖尿病协会（ADA）年会上发布。

　　②SGLT2抑制剂恩格列净被证实可降低心血管风险。SGLT2抑制剂恩格列净是目前唯一被证实可降低心血管风险的降糖药物。EMPA-REGOUTCOME研究显示，恩格列净可使因心衰住院、心血管死亡及全因死亡风险分别降低35%、38%和32%。

　　回顾过去，既往心血管安全性研究尚无法满足很多临床需求。首先，大多数仅采用安慰剂对照而未设置活性对照药物；其次，大多数研究入选的2型糖尿病患者病程较长。此外，既往尚缺乏具有充分效力的针对磺脲类药物心血管风险的头对头心血管终点研究。最后，既往降糖药物的心血管安全性研究未将肾脏安全性纳入考虑范围。

　　因此，未来有必要进一步开展具有充分效力的头对头心血管终点研究，研究2型糖尿病早期患者接受长期治疗的心血管安全性及潜在心血管保护作用。鉴于肾脏和心血管疾病在糖尿病患者中存在联系，未来非常有必要将降糖药物的肾脏安全性纳入考虑范围。

　　正在进行的利格列汀心血管安全性的临床试验（CAROLINA和CARMELINA）结果令人期待。其中，CAROLINA研究是首项针对利格列汀与活性对照药物格列美脲的头对头心血管终点研究，具备检出心血管事件差异的充分效力。CARMELINA则是基于FDA及EMA要求、在8000余例患者中开展的利格列汀与安慰剂相比较的长期研究，首次在一项研究中同时评估了DPP-4抑制剂的心血管安全性及肾脏安全性。另外，CAROLINA研究人群有别于其他已完成的心血管安全性研究，其糖尿病患者相对病程更短，血糖控制情况相对更好，更少合并心肌梗死病史、接受胰岛素及TZD类药物治疗者比例更少。总的来说，上述两项研究涉及独特，结果令人期待。

　　小结

　　既往大型前瞻性研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT）显示，强化降糖对心血管获益的结果并不一致。为确保降糖新药的心血管安全性，FDA要求对降糖新药物开展心血管结局试验。已完成的肠促胰素类药物的心血管结局试验（SAVOR、EXAMINE、TECOS、ELIXA）显示，心血管总体安全性呈中性结果。正在进行的心血管结局试验（CAROLINA、CARMELINA）设计独特，结果令人期待。已完成的EMPA-REGOUTCOME研究显示SGLT2抑制剂药物恩格列净是目前唯一一个被证实可降低心血管风险的降糖药物，具有里程碑式的意义。