2型糖尿病的预测指标及防治靶点

　　编者按

　　本文选自Diabetologia2016年2月刊。Diabetologia是欧洲糖尿病研究协会（EASD）的官方月刊，2014年度影响因子为6.880，分为评论（Commentary）、综述（Reviews）、争鸣（Fordebate）、论著（Articles）等栏目，内容涉及临床试验、流行病学调查、遗传学研究、胰岛研究、代谢学、病理生理和并发症研究等方面。《国际糖尿病》与Diabetologia进行版权合作，每期精选部分Diabetologia文章进行刊登，以期帮助国内临床医生更加方便快捷地获取糖尿病领域的最新信息。

　　摘要

　　目的/假设：该研究旨在观察诊室血压及动态血压（Ambulatorybloodpressure，ABP）对新发糖尿病的预测价值，并探讨糖尿病风险降低是否与逐步降低诊室血压或日间ABP或夜间ABP相关。

　　方法：研究者对2656例无糖尿病受试者进行前瞻性评估，其中男性及女性分别1292例和1364例，平均年龄50.6±14.3岁，ABP显示，基线血压水平从正常到高血压不等。于基线及随后每年同步监测48hABP及体力活动水平，以准确得出日间及夜间BP平均值。若期间患者需要根据ABP调整高血压治疗方案，则监测更频繁。

　　结果：中位随访5.9年间，共计190例受试者罹患2型糖尿病。Cox比例风险模型结果显示，校正年龄、腰围、血糖、慢性肾脏疾病（CKD）及高血压治疗方案后，夜间动态收缩压平均值是新发糖尿病的最显著预测因素。校正夜间ABP平均值后，日间诊室血压、日间或48hABP平均值对新发糖尿病并无预测价值。分析随访期间血压变化显示，ABP所示的夜间收缩压均值每降低1个SD，新发糖尿病风险可降低30%，且其作用独立于诊室血压或平均日间ABP及48h平均血压的变化之外。

　　结论/解释：夜间血压是新发糖尿病一个非常显著的独立预测指标。夜间血压调节的变化似乎先于而非后于新发糖尿病而发生。最重要的是，作为通过ABP评估的一个新治疗靶点，降低夜间血压可能是降低新发糖尿病风险的重要方法。

　　引言

　　既往研究表明，动态血压监测（AmbulatoryBPmonitoring，ABPM）所测得的特定日间血压模式是靶组织损伤的生物标志物或介质，是心血管疾病（CVD）事件的触发器及危险因素。多项动态血压监测研究一致证实，在合并及不合并糖尿病的高血压患者中，以及血压正常人群中，终末器官损伤、致死性及非致死性CVD事件的发生率均与夜间血压相对下降幅度减少（即所谓的非勺型血压）具有显著相关性。此外，很多独立前瞻性研究表明，与日间或每日ABP均值相比，夜间ABP均值对CVD事件的预测价值更好，在糖尿病患者中也是如此。更重要的是，我们近期发现，患者（包括合并糖尿病者）经合理降压治疗后，夜间血压均值进行性下降是无CVD事件生存的最显著预测因素。

　　在糖尿病患者中，夜间高血压及非勺型血压模式均非常常见，并始终与糖尿病患者CVD风险增加相关。例如，近期一项横断面研究纳入12765例高血压患者（日间SBP/DBP均值≥135/85mmHg或夜间SBP/DBP均值≥120/70mmHg），其中2954例合并2型糖尿病。分析发现，与不合并糖尿病者相比，合并糖尿病的高血压患者中，非勺型血压患病率更高（62.1%vs.45.9%，P<0.001）。此外，夜间SBP均值增高还是糖尿病患者高血压诊断和/或血压控制不佳的主要依据。在伴有糖尿病的血压控制不佳高血压患者中，89.2%存在夜间高血压。

　　上述结果使我们提出了两个尚未被前瞻性研究的假设：①24hABP模式特征可预测新发糖尿病风险及发生；②对具有潜在预后价值的ABP来源风险标志物进行治疗性干预可改变新发糖尿病风险。动态血压监测预防心血管事件（AmbulatoryBloodPressureMonitoringforPredictionofCardiovascularEvents，MAPEC）研究是一项旨在评估经特定治疗引发24hABP谱变化能否降低CVD、新发糖尿病及肾脏事件风险的前瞻性研究，有助于前瞻性评估新发糖尿病风险减少是否与诊室血压或ABP变量（包括日间、夜间及全天血压均值）进行性降低相关。

　　方法

　　入选及排除标准MAPEC研究的原理及设计详细资料参见既往发表的文章。该研究样本由年龄≥18岁的西班牙受试者组成，这些受试者常规白天活动，夜间睡眠。研究入选标准为血压正常、未接受降压治疗或对所有降压药物均耐受，研究的排除标准为妊娠、药物/酒精滥用史、从事夜间/轮班工作、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、1型糖尿病、继发性高血压、心血管疾病（不稳定型心绞痛、心力衰竭、危及生命的心律失常、肾病及Ⅲ~Ⅳ级视网膜病变）、不能耐受ABPM、无法沟通和遵守研究所有要求。该前瞻性、单中心研究得到了西班牙国家临床研究伦理委员会批准，并获取所有受试者知情同意（ClinicalTrial.govregistrationno.NCT00295542）。

　　受试者及诊断标准2000~2007年间，研究共计招募3612例符合入选及排除标准的受试者，其中268例因基线ABPM数据缺乏或未同意再次行ABPM评估而被排除在外，最终仅3344例受试者（男性及女性分别1718例和1626例，平均年龄52.6±14.5岁）可提供研究所需的所有信息。基线时，688例因已经诊断为2型糖尿病而被排除在最终的分析之外。因此，研究最终共将2656例无糖尿病的受试者（血压正常者及高血压患者分别644例和2012例）纳入最终分析，男性1292例，女性1364例，平均年龄50.6±14.3岁。研究的一个主要目的是评估处方降压药物的治疗周期和方案对CVD、新发糖尿病及肾脏结局的影响。因此，研究将高血压患者随机分为所有降压药物白天服用组和每天≥1次睡前服用组。

　　在既往无糖尿病病史或未行降糖治疗的受试者中，若其至少3个月后两次临床评估时，空腹血糖≥7.0mmol/L定义为存在新发糖尿病。若受试者至少3个月后两次出现估算GFR<60ml/min/1.73m2和/或白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥30mg/24h）或尿白蛋白/肌酐比值≥3mg/mmol定义为罹患CKD。研究采用CKD-流行病合作工作组（CKD-EPI）公式评估GFR（单位为ml/min/1.73m2），根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次修订的定义诊断代谢综合征；当受试者自我报告或经睡在旁边的人报告存在日间嗜睡以及夜间睡眠时大声打鼾、呼吸中断和/或憋醒时，则进一步采用院内过夜多导睡眠图证实其有无阻塞性睡眠呼吸暂停（呼吸暂停/低通气指数≥10）。

　　ABP、活动量及其他评估指标随访期间，基线及每次随诊行ABPM监测，采用经校准的SpaceLabs90207ABPM监测仪于07:00~23:00期间每隔20min，夜间每隔30min连续48h自动测量所有患者的SBP和DBP。与最常用的连续24h监测相比，研究采用连续48h监测，以改善结果的可重复性。这是因为，精确计算ABP特征（包括平均BP值在内）以及进一步分类均在很大程度上取决于ABPM的持续时间。在连续两天进行ABPM监测期间，受试者被要求坚持最低限度的常规运动，维持相似的作息表，并避免在白天午睡。按照现有推荐，在连续两天监测期间，若测量值缺失≥30%、>2h数据缺失、监测期间患者作息不规律，亦或夜间睡眠时间不足6h或超过12h，则监测所得的BP数据不能用于分析，应选择在同一周重复ABPM监测。

　　所有受试者均在优势手腕上佩戴活动记录仪，以便在为期48h的ABPM监测期间每隔1min记录一次体力活动水平。采用专用软件对活动记录仪数据进行分析，以核实受试者白天有无午睡，并精确确定日间清醒及夜间睡眠的起止时间，从而准确获得相应ABP均值。

　　在实施48hABPM监测的同一周，于空腹过夜后早8:00~9:00门诊抽取受试者肘静脉血，于ABPM监测前24h收集患者尿液。采用医院实验室常规自动分析技术对患者血样及尿样进行分析。在开始为期48h的ABPM监测前，由同一观察者在患者坐位休息至少10min后，采用经验证的自动示波装置连续6次测量并获得诊室血压数据。根据每次随诊时上臂围确定诊室血压及ABP测量时的适宜袖带大小。

　　随访随访期间，每年对受试者进行如上评估，包括传统的日间诊室BP测量、48hABPM48h活动量监测、血尿分析以及医生要求进行的其他补充检查（如心电图、眼底评估、超声心动图等）。若医生改变治疗方案以改善ABP控制，上述评估频率应更频繁，需要在改变方案后3个月进行评估。观察者对高血压患者的治疗方案处于盲态，且不参与诊室BP评估、ABP测量以及评估新发糖尿病发生风险及其他研究结局变量的统计分析。至少于每年及受试者最后一次ABPM监测的那年审查所有受试者的完整临床病历（包括随访期间所有定期化验检查）。

　　统计方法按照传统标准对ABPM谱进行编辑，以校正测量误差及离群值，将读数>250或<70mmHg的SBP、>150或<40mmHg的DBP、>150或<20mmHg的脉压（PP即SBP-DBP）自动剔除，根据48h监测所得的所有有效读数均值计算48hABP均值，分别根据日间活动及夜间睡眠期间48h监测所得的所有有效读数计算日间及夜间ABP均值。整合所有48hABPM监测数据，根据公式（[日间ABP均值-夜间ABP均值]/日间ABP均值）×100来计算夜间相对血压下降情况（血压下降指数），即夜间睡眠期间相对日间活动期间平均BP的降幅百分比（%）。为便于比较，若受试者夜间相对SBP下降≥10%视为勺型血压，否则视为非勺型血压。

　　新发糖尿病风险根据（1）基线每例受试者诊室及ABPM评估以及（2）随访期间每例受试者诊室及ABP变量变化进行评估。采用t检验（定量变量）或非参数χ2检验（定性变量）对罹患及未罹患新发糖尿病患者的人口统计学及临床特征进行组间比较。校正显著混杂变量后，采用Cox比例风险模型评估每个经测试具有潜在预后预测价值的BP变量的HRs和95%可信区间。我们将HRs标准化为对每个BP变量的1个SD增量进行计算。表1列举的所有人口统计学、人体测量学及临床实验室变量均作为潜在混杂变量接受检验。分析时，校正空腹血糖、腰围、年龄、高血压治疗时间及CKD诊断。此外，将研究感兴趣的BP变量变化引入Cox回归分析中，作为时间依赖性协变量，以评估随访期间BP变化的预测价值。行生存分析时，自新发糖尿病确诊之时或无新发糖尿病者最后一次临床评估时进行随访。

　　结果

　　罹患及未罹患新发糖尿病受试者的人口统计学特征及实验室变量中位随访5.9年期间，共190例受试者罹患2型糖尿病。进一步分析发现，罹患2型糖尿病者主要为男性，年龄多较大，基线时多合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、腹型肥胖和/或CKD（表1）。此外，与未罹患2型糖尿病者相比，其基线诊室BP、血糖、尿酸、甘油三酯、血浆纤维蛋白原及尿白蛋白水平均更高，估算GFR更低，基线时48hABPM监测显示SBP平均值而非DBP平均值更高（表1）。就48hABPM监测所示的血压变量数据而言，罹患及未罹患糖尿病者的组间差异以夜间SBP均值最大。与未罹患2型糖尿病者相比，罹患2型糖尿病者夜间相对SBP降幅更低（P<0.001），非勺型血压患病率更高（62%vs.43%，P<0.001；表1）。两组之间的所有差异见表1，校正多重检验后，若P值≤0.002则视为差异具有显著性。

　　诊室BP及ABP是新发糖尿病的预测因素表2左列报告显示了Cox比例风险模型中，根据受试者基线诊室BP及ABP评估值所计算的新发糖尿病HR值。空腹血糖升高、腰围及年龄增大、伴有CKD均可增加新发糖尿病风险。具体来说，空腹血糖每升高1mmol/L、腰围每增大1cm，年龄每增加1岁及伴有CKD所对应的新发糖尿病HR分别为3.44（95%CI：2.71~4.36，P<0.001）、1.03（95%CI：1.02~1.04，P<0.001）、1.02（95%CI：1.01~1.03，P<0.001）和1.53（95%CI：1.13~2.08，P=0.007）。此外，对合并高血压的受试者而言，与所有药物均白天服用相比，睡前服用至少1种降压药物可显著降低新发糖尿病风险（HR=0.43,95%CI：0.31~0.61；P<0.001）。

　　表2左列显示，随着夜间SBP均值升高及夜间相对SBP降幅减小，受试者新发糖尿病HR逐渐增大。这意味着，非勺型血压者新发糖尿病风险会更高。夜间而非日间SBP均值是新发糖尿病的最显著预测因素。具体来说，夜间SBP均值每增加1个SD，新发糖尿病风险可增加28%（HR=1.28，95%CI：1.10~1.45；P<0.001）；日间SBP每增加1个SD，新发糖尿病HR仅为1.12（95%CI：0.97~1.28，P=0.21）。逐步Cox回归分析进一步发现，夜间SBP均值是继空腹血糖后新发糖尿病的第二大显著预测指标。有趣的是，清晨或睡醒前BP激增越显著，新发糖尿病风险越低，而非越高（表2，左列；图1a）。这一结果与“夜间相对ABP降幅增加与新发糖尿病风险减弱呈显著相关”相一致。

　　表2中间列报告的是受试者最后一次评估时，诊室BP及ABP所对应的新发糖尿病HR。其结果与前述表2左侧列基于基线诊室BP及ABP的HR数据类似。这无疑为“与其他ABP参数相比，夜间BP均值对新发糖尿病具有更大的预后价值”提供了进一步证据支持。此外，研究提示，在多年随访期间，ABP的预测价值有所增加。最后，对随机受白天（P<0.001）及睡前（P=0.004）服药的受试者分别分析显示，夜间SBP均值对新发糖尿病的预测价值明显独立于是否存在高血压和治疗时间之外（P<0.001）。

　　研究者进一步评估了表2所列举的多种BP变量对新发糖尿病风险的潜在联合贡献。当对夜间SBP均值与诊室SBP、日间或48hSBP均值及清晨SBP激增联合分析时，发现仅诊室SBP与夜间SBP均值联用可显著预测糖尿病风险（图1b）。在纳入夜间SBP均值的校正后Cox回归模型中，仅夜间相对SBP降幅具有额外预测价值（图1b）。为进一步观察日间及夜间及BP均值对新发糖尿病风险的临床意义，研究者根据ABP所示的日间及夜间BP均值正常或增高（分类界值分别为135/85mmHg和120/70mmHg）将受试者分为四组。如图2a所示，研究发现，在夜间BP均值正常受试者中，日间BP均值正常及增高预测新发糖尿病的校正后HR相当（P=0.374）；在夜间BP增高受试者中，日间BP均值正常及增高预测新发糖尿病HR相当（P=0.452）；不论日间BP均值正常抑或增高，与夜间BP均值正常者相比，夜间BP均值增高者的新发糖尿病风险均更高（P<0.001）。

　　评估多个BP变量对新发糖尿病风险是否具有联合贡献时发现，校正夜间SBP均值后，诊室SBP并无预测价值（HR=1.10，95%CI：0.94~1.29，P=0.210，图1b）。实际上，对根据日间及夜间BP均值划分的四组受试者进一步根据诊室BP正常或增高分类（使用目前公认的诊断界值140/90mmHg）（图2a），结果发现，不论诊室BP及日间ABP均值正常或升高，与夜间ABP均值正常的四组受试者相比，夜间ABP均值升高的四组受试者新发糖尿病风险均更高（图2b）。

　　随访期间诊室BP及ABP变化是新发糖尿病的预测因素表2右侧列报告的是在时间依赖性Cox回归分析中（校正年龄、腰围、空腹血糖、CKD诊断、基线BP及高血压治疗时间等显著混杂因素）随访期间的BP变化，也即与基线相比最后一次评估时研究所检测的BP变量变化。结果发现，随着夜间SBP均值的逐步降低及夜间相对SBP降幅的逐渐增加（即血压更趋向勺型模式），新发糖尿病风险显著降低，无糖尿病生存率明显增加（图3a）。但是，随访期间清晨/睡醒前血压激增及夜间血压下降的变化却对新发糖尿病风险无显著影响（表2，右侧列）。采用随访期间夜间SBP均值变化对诊室及ABPMSBP变化进行校正后，仅夜间SBP均值降低及夜间SBP降幅增加仍与无糖尿病生存率增加显著相关（图3b）。

　　图4报告的是将受试者分为5组时，新发糖尿病风险与最后一次评估时患者诊室BP及ABP的相关性。就诊室及日间SBP均值而言，与前四个五分位距组相比，仅最后一个五分位距组受试者校正后HR呈轻度增高。与之不同，在夜间SBP均值不同的五分位距组中，随着SBP均值进行性下降，新发糖尿病风险均显著降低（图4c）。此外，当夜间SBP降幅<12%时，新发糖尿病校正后HR也显著增加（图4d）。

　　讨论

　　MAPEC研究首次在动态血压（ABP）正常和升高的相对较大队列人群中，采用具有高度可复制性的48hABPM及腕部活动记录仪前瞻性评估了诊室BP及ABP变量对新发糖尿病的预后价值。其不仅评估了入组时诊室BP及ABP变量，还评估了系统周期性（至少每年一次）随访期间BP变化对新发糖尿病预后价值。结果显示，日间常规诊室BP测量既不是新发糖尿病风险的显著预测因素，也不是降低新发糖尿病风险的适宜治疗靶点（图2及图3）。与既往提示ABP监测可预测CVD事件的研究一样，基于基线及最后一次评估时48hABP谱的分析，在研究所评估的众多ABP变量中，夜间SBP均值是新发糖尿病的最显著独立预测因素，也是Cox比例风险模型中与其他ABP潜在预后标志物联合预测糖尿病风险的最佳指标（图1）。实际上，校正相关潜在变量后，在已纳入夜间SBP均值的模型中，仅夜间相对SBP降幅具有进一步额外预测价值。此外，采用诊室SBP或日间及48hSBP均值对夜间SBP均值进行校正时，仅前者是结局的显著独立预测因素。这些结果表明，不仅勺型血压（夜间血压下降10%），夜间相对SBP降幅也可用于评估未来新发糖尿病风险。

　　从疾病预防角度而言，研究的重要发现在于，评估随访期间ABP变量变化时发现“随着夜间SBP均值进行性下降，新发糖尿病风险降低”。此外，研究发现，在基线夜间ABP均值从正常到高血压的各水平人群中，夜间ABP均值降低与随访期间新发糖尿病风险降低之间存在明显相关性。这提示，即使采用低于目前诊断夜间高血压的SBP/DBP均值界值（120/70mmHg）也可能带来获益。实际上，有关受试者最后一次评估时夜间SBP均值与新发糖尿病校正后HR的分析显示，若夜间SBP均值<100mmHg，受试者新发糖尿病风险将显著降低（图4c）。综上可见，夜间SBP均值不仅是新发糖尿病的最强独立预后标志物，而且也是新发糖尿病风险增加的保护性因素，且其作用独立于其他可增加新发糖尿病风险的因素（如空腹血糖增高、老龄、腰围较大及CKD）之外。

　　该前瞻性研究结果表明，夜间SBP均值可能是降低新发糖尿病风险的新治疗靶点。既往曾有大量前瞻性临床试验发现，不同类型降压药物及联合治疗方案降低夜间血压的疗效会因治疗时间（清晨-晚上服药）不同而有所差异。不论药物半衰期如何，与白天服药相比，睡前服用血管紧张素受体阻断剂（ARB）及ACEI类药物可更显著地降低夜间BP。因此，通过睡前服用阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统似乎是降低夜间BP均值、增加夜间BP相对下降幅度，使血压恢复正常勺型模式的有效方法。尽管多种因素（包括与行为改变相关的作息情况、环境昼夜节律以及神经内分泌、内皮及血液动力学相关变量的昼夜变化等）均会影响每天BP变异及夜间BP水平，高血压治疗时间对夜间BP调节的影响可能对降低CVD风险及预防新发糖尿病均具有临床意义。

　　该研究具有一定潜在局限性。首先，与其他仅涉及诊室BP、有关高血压患者的大型多中心临床试验相比，MAPEC研究样本量较小。不过，与其他有关ABPM预后价值的已发表临床试验相比，其规模还是较大，且是目前唯一前瞻性评估ABP对新发糖尿病预后价值的研究。其次，研究所发现的夜间BP增高与新发糖尿病风险之间的相关性仍有待于在其他种族人群中进一步验证。MAPEC研究在设计方面也存在很多优势。首先，其是首项基于平均长达5.9年随访期间定期、多次、系统性ABP监测数据而开展的研究，有助于确定随访期间24hBP谱特征的特定变化对新发糖尿病风险的影响。其次，研究采用48hABP监测替代常用的24hABP监测，增加了BP读数的可重复性。此外，研究采用腕部活动记录仪精确确定了每例受试者体力活动及睡眠的起止时间，从而有助于更准确地计算日间及夜间ABP均值。

　　总的来说，该前瞻性研究表明，夜间SBP均值，而非日间诊室BP值或日间ABP均值，是新发糖尿病的高度显著独立预测标志物。此外，糖尿病患者中常见的夜间BP调节变化似乎先于（而非晚于）糖尿病而出现，并对糖尿病发病具有一定预测价值。上述结果支持采取ABPM精确识别夜间BP异常，从而评估CVD风险及未来新发糖尿病发生风险。更重要的是，以夜间SBP均值及夜间SBP相对下降为治疗靶标有助于显著降低新发糖尿病风险，采用睡前服用全天剂量常规降压药的策略则可更有效地实现上述目标。