2型糖尿病及其并发症的防治策略探讨

　　编者按

　　2016年5月6~8日，2016北大糖尿病论坛（PUDF）在北京湖湾会议中心隆重举行。在此期间（5月7日），默克雪兰诺公司针对目前2型糖尿病（T2DM）的全面管理策略举办了专题卫星会。卫生部北京医院郭立新教授担任会议主席，北京协和医院肖新华教授、第四军医大学西京医院姬秋和教授和北京同仁眼科中心张新媛教授分别发表了精彩演讲。现将精华内容摘录如下，以飨读者。

　　米格列奈——直击病理核心，直达降糖目标

　　肖新华教授在报告中指出，恢复早相胰岛素分泌是遏制糖代谢紊乱的病理核心，因而胰岛素促泌剂在T2DM的治疗中具有重要地位。国内外指南一致指出，在降糖达标的同时避免低血糖是T2DM降糖治疗的目标。传统促泌剂虽可强效降糖，但可能增加低血糖发生风险。新型促泌剂米格列奈具有独特的分子结构，可高度选择性地与胰岛β细胞Kir6.2/SUR1结合，促进胰岛素分泌，具有“快开-快闭”的特点，血药浓度达峰快（给药后15分钟），起效快，且回落快，无拖尾，可更好地模拟生理性早相胰岛素分泌。从药代动力学上看，米格列奈不依赖P450酶系代谢，因而发生药物相互作用所致药物蓄积及低血糖风险大大降低。

　　大量临床研究证实，米格列奈可实现有效且安全降糖的目标。在降糖效力上，米格列奈可显著降低T2DM患者餐后血糖，降低HbA1c达1.11%[1]，且长期治疗持续有效。头对头研究显示，米格列奈单药治疗降糖疗效与瑞格列奈相似[2]。当与二甲双胍联合治疗时，米格列奈较瑞格列奈更显著降低餐后血糖，更有效提高HbA1c达标率，且低血糖发生率更低[3]。在安全性上，随机双盲对照研究显示米格列奈所致低血糖风险与安慰剂相似[4]。日本多中心、前瞻性研究发现，米格列奈治疗老年T2DM患者（≥65岁）低血糖发生率与<65岁人群无明显差异（P=0.07）（图1）[5]。对于合并不同程度慢性肾病的T2DM患者，米格列奈均可安全应用。以上证据表明，米格列奈可作为老年T2DM患者的优选促泌剂。

　　机制互补，相得“胰”彰：二甲双胍联合胰岛素之证据与策略

　　姬秋和教授首先介绍了我国T2DM患者使用胰岛素治疗的现状与问题。流行病学调查显示，我国T2DM患者胰岛素应用比例呈逐年上升趋势，至2006年已高达48.8%，其中单纯胰岛素治疗患者比例达21.8%[6]。然而，我国T2DM患者胰岛素治疗血糖达标率却不足1/3[7]。而且，胰岛素治疗存在多种潜在风险，包括低血糖、体重增加和心血管风险增加等。如何优化胰岛素方案以提高达标率、减少副作用是个重要的临床问题。

　　从机制和证据来看，二甲双胍联合胰岛素治疗可为T2DM患者带来更多获益。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，胰岛素则补充胰岛素分泌不足，两者联合可针对T2DM的两大核心病理生理机制，实现机制互补；且二甲双胍可降低胰岛素治疗引起的高胰岛素血症风险。现有大量临床研究证实，二甲双胍与胰岛素联用可协同增效及多重获益。HOME研究长达4.3年的随访结果显示，与单纯胰岛素治疗相比，二甲双胍联合胰岛素治疗可显著提高降糖疗效，HbA1c降幅更大（7.9%vs.7.5%，P<0.001）；显著降低胰岛素用量，日剂量平均减少19.63IU（P<0.001）（图2），进而降低高胰岛素血症风险；体重增加更少，两组间的平均体重差异达到3.07kg（P<0.001）；显著减少低血糖风险（2vs.0.6次/患者/月，P<0.01）；降低大血管事件风险达40%[8]。

　　姬教授在报告最后强调了遵循指南用药的重要性。《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》推荐的T2DM治疗路径中，二甲双胍是首选治疗药物，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在T2DM治疗方案中全程应用[9]。国内外指南及共识一致推荐，二甲双胍联合胰岛素治疗的获益明确。

　　糖尿病视网膜病变的综合管理：越早越好，两科联合

　　除降糖治疗外，并发症也是糖尿病全面管理的重要组成部分。糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其防治需要内分泌科和眼科医生携手合作。张新媛教授在报告中从眼科角度强调了DR综合管理的重要性。我国流行病学调查显示，我国DR存在患病率高、病程进展快、就诊率低的特点。DR起病隐匿，早期可能无临床症状，但视力一旦下降则不可逆转，因此早期筛查至关重要。研究显示，T2DM患者每年1次眼底检查，可使失明发生率降低94.4%[10,11]。目前已知DR的危险因素包括糖尿病病程长、HbA1c水平高、高血压和高胆固醇血症等。

　　DR的综合管理包括基础治疗、眼部治疗和改善微循环的特异性治疗（图3）。大量循证医学证据已证实，降糖、降压、降脂对预防DR发生及控制其进展起着重要作用，应作为基础治疗贯穿糖尿病全程。目前可行的眼科治疗包括激光光凝、玻璃体给药和玻璃体手术，适用于重度非增生期及增生期DR患者。改善微循环（保护血-视网膜屏障）是DR的特异性治疗，适用于DR疾病全程，可延缓疾病进展。我国1型糖尿病诊治指南和2型糖尿病临床路径均推荐使用改善视网膜微循环的药物。微血管保护剂羟苯磺酸钙是国际公认的DR防治药物。2015年张新媛教授团队发表了羟苯磺酸钙治疗非增殖性DR的系统性综述与Meta分析[12]，结果显示，羟苯磺酸钙可显著改善视网膜微血管瘤、视网膜出血、渗出，降低全血黏度、血浆黏度、血胆固醇，也可显著降低DR合并青光眼患者的眼压。该结果为羟苯磺酸钙在DR治疗中的作用提供了有力循证。

　　结语

　　本次卫星会对糖尿病的管理策略进行了全面探讨。从病理生理机制和降糖目标来看，新型、速效、生理胰岛素促泌剂米格列奈是T2DM患者、尤其是老年患者的优选促泌剂。二甲双胍联合胰岛素方案可通过机制互补，协同增效，为T2DM患者带来多重获益。在糖尿病视网膜病变的综合管理中，早期开始应用羟苯磺酸钙可通过改善微循环来延缓疾病进展，保护视力。