睡前服用降压药可降低新发2型糖尿病风险：一项随机对照试验

　　编者按

　　本文选自Diabetologia2016年2月刊。Diabetologia是欧洲糖尿病研究协会（EASD）的官方月刊，2014年度影响因子为6.880，分为评论（Commentary）、综述（Reviews）、争鸣（Fordebate）、论著（Articles）等栏目，内容涉及临床试验、流行病学调查、遗传学研究、胰岛研究、代谢学、病理生理和并发症研究等方面。《国际糖尿病》与Diabetologia进行版权合作，每期精选部分Diabetologia文章进行刊登，以期帮助国内临床医生更加方便快捷地获取糖尿病领域的最新信息。

　　摘要

　　目的/假设：该项研究旨在观察并确定与所有降压药物均白天服用相比，将至少一种降压药物睡前服用全天剂量能否更显著地降低新发糖尿病风险。

　　方法：该项前瞻性、随机、开放标签、盲终点研究，共计入选2012例不合并糖尿病的高血压患者，其中男性及女性分别有976例和1036例，平均年龄为52.7±13.6岁。采用计算机生成的分配表对其进行随机化，将其分为白天服药组与睡前服药组，前者所有处方降压药均白天服用，后者至少一种降压药在睡前服用全天剂量。研究者在评估新发糖尿病发生情况时对患者的高血压治疗方案并不知情。

　　结果：中位随访5.9年间，共计171例患者罹患2型糖尿病。与白天服药组相比，睡前服用组患者的夜间血压（BP）均值显著降低，夜间相对血压下降更显著，非杓型高血压患病率更低（32%vs.52%，P<0.001）；新发糖尿病事件发生率更低（4.8%vs.12.1%，P<0.001），校正空腹血糖、腰围、夜间收缩压均值、杓型分类及慢性肾脏疾病（CKD）后的新发糖尿病风险更低[非校正后HR=0.41（95%CI：0.29~0.58），校正后HR=0.43（95%CI：0.31~0.61）]。进一步分析显示，与其他种类降压药物相比，睡前服用血管紧张素受体阻断剂（ARB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物及β受体阻滞剂治疗能更显著地降低新发糖尿病风险，HR分别为0.39（95%CI：0.22~0.69，P<0.01）、0.31（95%CI：0.12~0.79，P=0.015）和0.35（95%CI：0.14~0.85，P=0.021）。

　　结论/解释：在不合并糖尿病的高血压患者中，与所有降压药物白天服用相比，将至少一种降压药物（主要是调节或阻断血管紧张素II作用的降压药）在睡前服用可更好地改善动态BP（ABP）控制，进一步显著降低夜间BP，并降低新发糖尿病风险。

　　引言

　　高血压通常与胰岛素抵抗伴发存在。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活及随后血管紧张素II及醛固酮的增高可增加肝糖释放，降低胰岛素敏感性。此外，高血糖还可增加血清醛固酮水平。因此，除了降低血压外，阻断RAAS还可能是控制葡萄糖耐量受损及胰岛素耐量受损的有效策略。实际上，已有数项大型临床试验表明，应用血管紧张素受体阻断剂（ARB）或ACE抑制剂（ACEI）可降低高血压患者新发糖尿病的发生率。心脏结局预防评估（HOPE）研究显示，与安慰剂相比，睡前应用ACEI类药物雷米普利不仅可显著减少主要终点心血管疾病（CVD）死亡、心肌梗死及卒中，还可使新发糖尿病风险降低34%。但是，同样将受试者随机分为雷米普利组与安慰剂组，但未对治疗时间作强制要求的雷米普利及罗格列酮减少糖尿病发生（DREAM）研究则并未发现，雷米普利具有预防新发糖尿病的益处。

　　就降压治疗在一天中所实施的时间而言，多项临床研究表明，各种降压药物及其联合治疗方案，采用早上与睡前两种不同治疗时间给药时，在降压疗效、作用持续时间、安全性和/或对24小时动态血压（ABP）模式的影响方面均存在差异。由于RAAS具有高度的昼夜节律，夜间睡眠时处于激活状态，因此，与白天服药相比，选择每天一次在睡前服用ARB及ACEI类药物对动态血压监测（ABPM）所示的夜间BP均值具有更显著的治疗作用，且不受药物终末半衰期的影响。此外，近期研究发现，与早上服用相比，睡前服用ARB-钙离子拮抗剂（CCB）、ACEI-CCB及ARB-利尿剂行联合治疗同样能更显著地降低夜间BP均值。

　　多项独立前瞻性研究发现，在伴或不伴有糖尿病的患者中，独立于日间诊室血压及动态血压监测（ABPM）所示的日间或24小时BP均值，夜间血压增高是CVD的显著危险因素。因此，高血压治疗时间对夜间血压调节的影响可能具有临床意义。最重要的是，有研究表明，夜间ABP而非日间ABP或诊室血压是新发糖尿病的显著预后标志物。此外，首项有关治疗时间的前瞻性随机研究MAPEC研究（动态血压监测预测心血管事件研究）显示，在糖尿病高危患者、慢性肾脏疾病（CKD）及顽固性高血压患者中，与常规早上服药相比，睡前服用至少一种专门降低ABP的常规降压药物可更好地降低CVD风险。此外，不论受试患者所处方应用的降压药物种类如何，随机分配至白天服药组的患者发生CVD的风险比（HR）均更高。此外，在随机分配至至少有一种降压药物睡前服用组的患者中，与其他降压药物相比，ARB类药物能更显著地降低CVD风险。但是，目前尚不清楚高血压治疗时间是否会影响新发糖尿病风险。

　　综上，我们提出了既往从未得到过前瞻性评估的假设：①与所有降压药物均早上服用相比，将至少一种降压药物全天剂量睡前服用可更好地预防新发糖尿病的发生；②与其他降压药物相比，RAAS抑制剂或阻断剂睡前服用可更好地实现上述效果。专门旨在前瞻性评估“与白天服用降压药相比，睡前服用能否降低CVD、新发糖尿病及肾脏事件风险”的MAPEC研究则使我们能够对上述假设进行验证。

　　方法

　　入选与排除标准MAPEC研究的详细原理及设计参见既往已发表的文献。总的来说，MAPEC研究的受试者为年龄≥18岁，坚持常规白天活动、夜间睡眠的西班牙人。入选标准是受试者血压正常、虽有高血压但未接受治疗或是白天应用所有处方降压药物后出现治疗抵抗；排除标准是伴有妊娠、药物/酗酒史、从事夜间/轮班工作、合并艾滋病（AIDS）、1型糖尿病、继发性高血压或CVD（不稳定性心绞痛、心力衰竭、危及生命的心律失常、肾脏及III~IV级视网膜病变）、不能耐受ABPM、无法沟通以及难以满足所有的研究要求。该项前瞻性单中心研究得到了西班牙国家临床研究伦理委员会的批准，并获取了所有受试者的书面知情同意。

　　受试者与诊断标准2000~2007年间，研究者共计招募3612例满足入选/排除标准的受试者，其中268例受试者因基线未充分行ABPM、不同意额外进行ABPM评估而被排除在外，共计剩余3344例受试者可提供研究所需的所有信息。这些受试者的平均年龄为52.6±14.5岁，男性及女性分别有1718例和1626例。进一步分析发现，基线时有688例高血压患者已经被诊断为2型糖尿病，故被排除在分析之外。这样就共计剩余2656例受试者，其中有644例受试者基线血压正常，故未被纳入至评估降压药物不同服用时间对患者临床结局影响的试验中。因此，该研究最终所评估的受试者是2012例不合并糖尿病的高血压患者，其中男性及女性分别有976例和1036例，平均年龄为52.7±13.6岁（图1）。

　　未接受治疗的高血压患者采用目前ABPM的标准来定义，指的是日间收缩压/舒张压（SBP/DBP）均值≥135/85mmHg或夜间SBP/DBP均值≥120/70mmHg。新发糖尿病指在至少三个月后至少两次临床评估时空腹血糖≥7.0mmol/L。此外，所有受试者在研究期间均未接受过任何降糖治疗。CKD指的是在至少三个月后至少两次评估时估计肾小球滤过率（GFR<60ml/min/1.73m2、存在白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥30mg/24h）或两种兼有。研究采用CKD-流行病合作工作组（CKD-EPI）公式评估GFR（单位为ml/min/1.73m2），根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次修订的定义诊断代谢综合征。

　　研究设计MAPEC研究是一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点（PROBE）试验，旨在评估处方降压药物不同治疗时间方案对CVD、新发糖尿病及CKD结局的影响。因此，研究者根据招募顺序采用计算机随机化计算器所生成的分配表将受试患者随机分配至白天服药组与睡前服药组，前者所有降压药物均在白天服用，后者将至少一种降压药物全天剂量睡前服用，若患者需同时应用其他降压药，则其他降压药在白天服用。

　　研究并未专门指定一种具体的降压药物作为观察性药物，在既往未接受治疗的高血压患者中，参与该研究的医生可从一线治疗药物中选择任何一种类型的推荐药物处方给患者进行治疗。将初始接受各种降压单药治疗（缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、雷米普利、螺普利、氨氯地平、硝苯地平控释片、奈必洛尔、托拉塞米及多沙唑嗪控释片）的患者分别随机分配至白天服药及睡前服药组，以确保白天服药组与睡前服药组两组患者中接受每种降压药物治疗的患者比例相当。若基于ABP界值标准，随访期间任何时候患者的ABP仍未得到控制，则可按照现有临床实践中的做法进一步加用药物。

　　伴有顽固性高血压的患者被随机分配至白天治疗组与睡前治疗组，前者采用一种新的降压药物替换原来应用的一种降压药，改变治疗性质但不改变总的用药种数，且所有降压药物均在白天服用；后者虽也是采用一种新的降压药替换原来应用的一种降压药，但新换用的降压药在睡前而非白天服用。若随访期间，患者的ABP仍未得到控制，则可：①对白天治疗组的患者，换用另一种其他类型的降压药物，仍保持所有药物均白天服用；②对睡前治疗组的患者，可逐渐将更多白天服用的降压药物转变为睡前服用；③不论是白天还是睡前治疗组均可进一步加用降压药物。

　　在未得到控制（即ABP超过前述界值）的患者中，随访期间研究者通常基于定期ABPM的结果来调整治疗方案。此外，每次随访时尽管研究未作评估，但却强调患者要坚持每天治疗的时间（即白天服药或睡前服药），并坚持应用处方药物。另外，研究者还根据患者的自我报告和/或研究者的非定向提问及体格检查发现并登记不良事件的类型、持续时间、严重程度、强度及其与高血压治疗的可能关系。

　　ABP、腕关节活动度及其他评估指标基线时及随访期间每次随诊行预定ABPM监测时，在连续48小时监测期间，采用经校准的SpaceLabs90207ABPM监测仪于07:00~23:00期间，每隔20分钟、夜间每隔30分钟自动测量所有患者的SBP和DBP。由于包括平均BP值在内的ABP特征的精确计算以及杓型高血压分类在很大程度上均取决于ABPM的持续时间，因此，与最常用的连续监测24小时相比，研究采用连续48小时监测以改善结果的可重复性。在连续两天进行ABPM监测期间，受试者需在坚持自己日常活动最小程度受限的前提下，维持类似的作息表，并避免在白天午睡。按照现有推荐，在连续两天监测期间，若测量值缺失达到或超过30%、超过连续两小时的数据缺失、监测期间患者作息不规律亦或夜间睡眠时间不足6小时或超过12小时，则监测所得的BP数据不能用于分析，应选择在同一周重复行ABPM监测。

　　所有受试者均在惯用手腕上佩戴actigraph体动记录仪，以便在为期48小时的ABPM监测期间每隔1分钟记录一次体力活动水平。采用专用软件对actigraph体动记录仪的数据进行分析，以核实受试者白天有无午睡，并精确确定日间清醒及夜间睡眠的起止时间，从而准确获得相应的ABP均值。

　　在实施48小时ABPM监测的同一周，于空腹过夜后的早8:00~9:00门诊抽取受试者的肘静脉血；于ABPM监测的首个24小时收集患者尿液。采用医院实验室的常规自动分析技术对患者的血样及尿样进行分析。在开始每个为期48小时的ABPM监测前，由同一观察者在患者坐位至少休息10分钟后采用经验证的自动示波装置连续六次测量，以获得诊室血压数据。

　　随访随访期间，每年对受试者进行上述评估（包括传统的日间诊室BP测量、48小时ABPM/手腕活动度监测及血尿分析）。若医生改变治疗方案以改善ABP控制时，上述评估频率应更频繁，需要在改变方案后3个月进行评估。观察者对高血压患者的治疗方案处于盲态，且不参与临床评估、ABP测量以及评估新发糖尿病发生风险及其他研究结局变量的统计分析。至少于每年及最后一次ABPM监测的那年审查所有受试者的完整临床病历（包括随访期间所有定期进行的化验检查）。

　　统计方法按照传统标准对ABPM谱进行编辑，以校正测量误差及离群值，将读数>250mmHg或<70mmHg的SBP、>150mmHg或<40mmHg的DBP、>150mmHg或<20mmHg的脉压（PP即SBP-DBP）自动剔除。根据通过48小时监测所得的所有有效读数的平均值计算48小时ABP均值，分别根据48小时监测期间腕部佩戴的体动记录仪所示的日间活动及夜间睡眠期间所得的所有有效读数计算日间及夜间ABP均值。整合48小时ABPM监测所得的所有数据，根据公式[（日间ABP均值-夜间ABP均值）/日间ABP均值]×100来计算夜间的相对血压下降情况（血压下降指数），即与日间活动期间平均血压相比夜间睡眠期间平均BP的降幅百分比（%）。为便于比较，若受试者夜间相对SBP下降≥10%则视为杓型高血压，否则视为非杓型高血压。

　　对连续变量及比例变量分别采用双侧t检验及非参数χ2检验对意向性治疗基础上两个治疗时间组（即所有降压药物白天服用组与至少一种降压药物全天剂量睡前服用组）患者的人口统计学及临床特征进行对比分析。采用Cox比例风险模型，在校正显著混杂变量后评估不同治疗时间方案及不同类型降压药物治疗所对应的事件发生的估计HR值。作生存分析时，对新发糖尿病患者及未新发糖尿病患者分别随访至糖尿病确诊及最后一次临床评估时。采用Kaplan-Meier乘积极限法生成生存曲线，并采用Mantellogrank检验进行对比分析。

　　结果

　　上午及睡前治疗组的人口统计学特征、实验室指标及ABP在2012例受试者中，随机分配至上午治疗组与睡前治疗组者分别有1029例和983例，中位随访时间分别为5.9年和5.8年。基线时，两组受试者的代谢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、贫血、CKD及肥胖的患病率以及所有研究所评价的体格测量指标均相当，诊室BP、平均ABP及非杓型高血压的患病率也相当（表1）。与研究设计相一致，两组受试者所应用的降压药物种类及数量并无差异（表2）。此外，两组受试者中，接受他汀治疗、小剂量阿司匹林（100mg/d）治疗者的比例也相似（16.2%vs.15.3%，P=0.551和10.5%vs.11.4%，P=0.519）。

　　最后一次评估时的数据显示，与上午治疗组相比，睡前治疗组患者夜间SBP/DBP均值下降更显著（P<0.001）；夜间SBP/DBP相对降幅更大，非杓型血压患者的比例更低（32%vs.52%，P<0.001）；ABP尤其是夜间睡眠期间ABP得到适当控制的患者比例更高（P<0.001）（表2）。但是，两组患者中不良事件的发生率并无差异（6.3%vs.6.0%，P=0.569）。鉴于随访期间研究者对受试患者的控制较为严格，定期进行ABPM，因此，最后一次评估时上午治疗组与睡前治疗组仅分别有2例和3例患者出现现有ABPM诊断标准所示的夜间低血压，但这些患者均未新发糖尿病。

　　不同高血压治疗时间方案所对应的新发糖尿病风险中位随访5.9年间（1.0~8.9年），共计171例患者罹患2型糖尿病。与上午治疗组相比，睡前治疗组新发糖尿病发生率更低（4.8%vs.12.1%，P<0.001）。校正与不校正表1所有变量中的显著影响因素（如空腹血糖、腰围、夜间BP均值、杓型分类及CKD）时，与上午治疗组相比，睡前治疗组新发糖尿病的HR均更低（非校正后HR=0.41，校正后HR=0.43）。此外，独立于高血压治疗时间外，空腹血糖每增加1mmol/L、腰围每增大1cm、夜间BP每增加5mmHg、非杓型高血压及伴有CKD所对应的新发糖尿病HR值分别为3.11（95%CI：2.43~3.98，P<0.001）、1.03（95%CI：1.02~1.04，P<0.001）、1.12（95%CI：1.06~1.17，P<0.001）、1.45（95%CI：1.03~2.05，P=0.027）和1.41（95%CI：1.02~1.95，P=0.039）。图2显示的是两个不同治疗时间组患者的Kaplan–Meier生存曲线，结果可见，不同治疗时间组患者的新发糖尿病无事件生存率存在显著差异（logrank值为28.0，P<0.001）。不同降压药物种类及治疗时间方案所对应的新发糖尿病风险图3a显示白天上午治疗时应用不同种类降压药物所对应的新发糖尿病校正后HR。每一类患者包含了白天服用该类降压药物的所有患者，既包括单药治疗者也包括与其他降压药联合治疗者。由于与其他降压药物相比服用ARB的患者新发糖尿病风险最低，因此，将其作为对照组。结果发现，白天上午服用时，各种降压药物的校正后新发糖尿病HR完全相当。

　　图3b显示睡前治疗时应用不同种类降压药物所对应的新发糖尿病校正后HR。每一类患者包含了所有睡前应用该种类降压药物全天剂量的患者，既包括单药治疗者，也包括与其他降压药物联合应用者（联合应用的降压药可睡前服用全天剂量，也可白天服用）。结果发现，与其他种类降压药物相比，睡前应用ARB、ACEI类药物及β受体阻滞剂的患者新发糖尿病HR会更低（图3b）。

　　此外，研究者进一步探讨和比较了各种类降压药物不同治疗时间应用时对新发糖尿病风险的影响。图4显示与白天服用相比，各种类降压药物睡前服用所对应的新发糖尿病HR值。研究者对白天服用各特定种类降压药物（包括单药治疗或与其他降压药一起联合白天服用者）与睡前服用同类药物的患者进行了比较，结果发现，与白天服用相比，睡前服用ARB类药物、ACEI类药物及β受体阻滞剂均可更显著地降低新发糖尿病风险[（HR分别为0.39（95%CI：0.22~0.69，P<0.001）、0.31（95%CI：0.12~0.79，P=0.015）和0.35（95%CI：0.14~0.85，P=0.021）]；就其他三种降压药（即CCB类药物、α受体阻断剂及利尿剂）而言，与白天服用相比，睡前服用则并不能降低新发糖尿病风险（图4）。

　　讨论

　　MAPEC研究是迄今为止评估“与白天服用的常规治疗相比，将至少一种降压药物全天剂量睡前服用能否更好地改善血压控制，并降低新发糖尿病风险”的首项前瞻性研究。其结果显示，与白天治疗组相比，夜间治疗组患者的ABP控制效果更好。白天治疗与夜间治疗对ABP控制的主要差异在于，与白天治疗相比，夜间治疗可更显著地降低夜间BP均值，且可在不影响降压药物白天降压疗效的前提下增加夜间BP降幅。此外，研究发现，夜间BP控制效果存在治疗时间依赖性的降压药物可显著降低新发糖尿病风险。实际上，MAPEC研究中随访期间，夜间BP均值的进行性降低是新发糖尿病风险降低的最显著预测因素，且其预测作用独立于其他可增加新发糖尿病风险的因素（如老龄、腰围较大、空腹血糖增高及CKD）之外。

　　与既往一系列相关前瞻性对照试验一样，该项研究发现，睡前降压治疗是成功实现夜间BP降低及控制目标的最具成本效益和最简单的策略。从该项研究可见，与所有降压药物均白天服用相比，至少有一种降压药物全天剂量睡前服用可使新发糖尿病风险显著降低57%。这提示，针对潜在的生物机制实施靶向治疗可能有助于更好地实现降压治疗达标。该研究所报告的总新发糖尿病事件率介于既往开展的HOPE研究及DREAM研究所示的事件率之间。但是，与该研究相比，上述两项研究的随访时间相对较短，且DREAM研究入选的是新发糖尿病风险更高的糖耐量受损患者。因此，该研究的结果可能更具指导意义。

　　该项研究对服用每种降压药物的患者均进行独立的随机分组，采用具有高度可重复性的48小时ABPM结果，并至少每年一次对患者进行系统的定期评估来指导治疗方案的变化，对不同种类降压药物对新发糖尿病风险的影响进行前瞻性的对比观察。结果发现，当考虑治疗时间时，各种降压药物对新发糖尿病风险的影响会存在显著差异。具体来说，白天服用时，研究所观察的六种降压药物对新发糖尿病风险的影响相当（图3a）；但睡前服用时，与其他种类的降压药物相比，ARB类药物、ACEI类药物及β受体阻滞剂可更显著地降低新发糖尿病风险。需要强调的是，该研究中应用最多的β受体阻滞剂是第三代长效β受体阻滞剂类药物奈必洛尔，其可通过激活L精氨酸/一氧化氮途径内皮依赖性地诱导血管舒张，显著降低糖尿病患者的血糖及血脂，还可调节RAAS系统。因此，该研究的结果可能并不一定适用于所有β受体阻滞剂。未来，有必要对其他β受体阻滞剂作进一步研究。此外，研究提示，睡前阻断RAAS可显著降低新发糖尿病风险。结合该研究结果以及夜间睡眠期间RAAS会被激活的事实，与白天服用相比，睡前服用RAAS抑制剂或阻断剂降低新发糖尿病风险的作用可能与其阻断RAAS并改善糖耐量及胰岛素损伤有关。

　　该项研究存在一定的局限性。第一，MAPEC研究为单中心研究，故可用于评估不同治疗时间下不同降压药物对新发糖尿病风险潜在预测价值的样本量有限。第二，该研究所报告的结果仍有待于在其他种族人群中作进一步验证。第三，研究所采用的PROBE设计也是一个重要缺陷，因为采用ABPM评估短期疗效的临床试验也常应用这种设计方法，但PROBE设计毕竟是专门用于评估长期结局的临床试验的一种设计方法。当然，MAPEC研究也有其独特的优势。第一，其首次采用ABPM及体动记录仪对受试者进行至少每年一次的系统性定期多变量评估，随访时间长达5.9年。第二，完全根据ABP测量值定义高血压，并作为入选标准。第三，随访期间根据ABP而非日间诊室血压调整治疗方案以改善血压控制。第四，根据个人的作息情况及RAAS活性的24小时变化及BP模式，将患者随机分为所有降压药物均白天服用组与至少有一种降压药物全天剂量睡前服用组。

　　该项前瞻性研究表明，在不合并糖尿病的高血压患者中，与所有降压药物均白天服用相比，至少一种降压药物采用全天剂量睡前服用可更显著地改善夜间ABP控制，并可预防新发糖尿病的发生。此外，睡前治疗与上午治疗方案的安全性相似。这与既往研究结果（与上午治疗相比，睡前治疗可更显著的降低ABP，且不增加不良反应）相一致。另外，与其他种类的降压药物相比，睡前应用ACEI类药物或ARB类药物可通过减少血管紧张素II的生成或阻断其受体抑制RAAS，更显著地降低新发糖尿病风险。未来，有必要进一步开展前瞻性研究，以验证睡前降压治疗可否降低新发糖尿病风险，且在开展上述研究时，应像MAPEC研究及目前正在进行的多中心Hygia研究一样在随访期间定期（每年或更频繁）进行ABPM监测。