2型糖尿病合并CKD患者口服降糖药的理想选择

　　编者按

　　糖尿病是慢性肾脏病（CKD）发生发展的重要危险因素，两者共病可显著增加心血管事件风险，给降糖治疗带来更大挑战。2014年《NICE指南更新：慢性肾脏疾病的早期诊断及治疗》[1]中明确指出，对于糖尿病合并CKD的患者，应尽早开始包括降糖治疗在内的综合治疗。同时，《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识》[2]指出：口服降糖药的选药原则应基于药物药代动力学特征和患者肾功能水平综合判断，兼顾降糖疗效与肾脏安全性。非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈具有独特的药代动力学特点，可确保高度肾脏安全性，在CKD全程应用中独具优势，可作为2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者理想的降糖药物选择。

　　糖尿病与CKD：密切相关

　　糖尿病合并CKD的患病率高

　　我国糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者约9240万[3]，其中T2DM患者占90%以上。近年来，CKD已成为继心脑血管病、肿瘤、糖尿病之后又一个威胁人类健康的重要疾病。发表在2012年Lancet杂志上的一项在中国首次进行的大型CKD流行病学调查显示，我国成年人群中CKD患病率高达10.8%[4]。糖尿病与CKD共病情况也非常普遍。我国调查数据显示，上海市区年龄30岁以上的T2DM患者合并CKD的比例高达64%[5]。《2014版糖尿病肾病防治专家共识》[6]数据显示，2009~2012年我国T2DM肾病患病率在社区患者中为30%~50%，在住院患者中为40%左右。目前，无论是在内分泌科还是肾内科，糖尿病合并CKD均已成为常见的临床挑战。

　　T2DM是CKD发生发展的重要原因

　　糖尿病是CKD的重要危险因素之一，也是导致全球CKD流行的主要病因。糖尿病患者CKD发生风险较非糖尿病患者增加2.6倍[7]。究其机制，首先，糖尿病本身即可引起肾损害，随T2DM病程进展而加剧，特别是在T2DM病程长及血糖控制不佳的患者中。T2DM引起的CKD虽然起病隐匿，但中晚期发展迅速。一旦出现大量蛋白尿后，进展至终末期肾病（ESRD）的速度大约为其他肾脏病变的14倍[8]。其次，T2DM常为代谢综合征的一部分，而代谢综合征中的其他病理状态如高血压、血脂紊乱、高尿酸及肥胖均可引起肾损害，导致非糖尿病原因的CKD或（和）加重糖尿病引起的CKD。

　　加强糖尿病合并CKD的全程管理

　　糖尿病患者需动态监测肾功能

　　随肾小球滤过率（GFR）不断下降，CKD患者不良事件风险逐渐增加。Peralta等对27998例CKD患者进行长期随访，结果显示，CKD2、3、4期患者死亡率依次为19.5%、24.3%和45.7%[9]。因此，国内外指南均建议应对糖尿病肾病进行早筛查、早诊断，动态监测T2DM患者的肾功能。KDOQI指南[10]提出，当出现以下情况时即应开始监测患者肾功能：（1）1型糖尿病诊断5年以上；（2）2型糖尿病确诊后。由于个体尿白蛋白排泄率变异系数大约为40%，故多次重复检测出阳性结果对于诊断很重要。2014年《NICE指南更新：慢性肾脏疾病的早期诊断及治疗》[1]建议根据CKD分期进行不同频率的GFR监测（图1）。

　　早期CKD患者：积极降糖，延缓甚至逆转肾损害

　　持续高血糖在糖尿病肾病早期发病中起重要作用。血糖控制欠佳（HbA1c水平升高）是T2DM患者肾功能迅速下降（eGFR每年持续下降>5ml/min·1.73m2）的危险因素[11]。2014年《NICE指南更新：慢性肾脏疾病的早期诊断及治疗》中[1]明确指出，对于糖尿病合并CKD的患者，应尽早开始包括降糖在内的综合治疗，其中控糖最为重要，有助于延缓甚至逆转肾病。Kumamoto研究[12]显示，严格控制血糖可使T2DM患者肾病恶化风险降低70%。UKPDS研究[13]证实，严格血糖控制可减少T2DM患者蛋白尿34%。Steno-2研究显示，对T2DM合并早期CKD患者进行包括强化降糖在内的综合干预，可显著延缓CKD进展，糖尿病肾病（大量蛋白尿）和ESRD的发生率较常规治疗组下降46%（P=0.004）和83%（P=0.04）[14]。由此可见，对于糖尿病合并CKD患者早期有效降糖至关重要。

　　中晚期CKD患者：兼顾控糖效果与肾脏安全性

　　对于T2DM合并中晚期CKD的患者，GFR已经下降（<60ml/min·1.73m2），大多数口服降糖药的药代动力学会发生改变，容易出现药物蓄积，从而显著增加低血糖风险。而低血糖会进一步增加肾脏损害，加重肾功能不全。因此，对于中晚期CKD患者的降糖治疗在确保疗效的同时，应兼顾肾脏安全性。口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学特征及患者肾功能水平综合判断。遵循指南用药有助于降低低血糖风险，并提高血糖达标率，以实现安全控糖。

　　瑞格列奈在T2DM合并CKD患者中可全程安全使用

　　瑞格列奈降糖疗效显著

　　对于早期CKD患者，高效降糖是延缓肾病进展的重要手段。大量循证医学证据表明，非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈控糖效果显著。研究证实，瑞格列奈可全面降糖，使餐后血糖降低3.7~7.2mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9mmol/L，HbA1c降低1.5%~2.0%[17,18]。在我国新诊断T2DM患者中，瑞格列奈单独或与二甲双胍联合使用16周分别可使HbA1c较基线降低4.05%和4.51%，达标率（HbA1c<7.0%）分别为69.6%和78.9%，且安全性良好，低血糖发生率低[19]。综上，瑞格列奈是T2DM合并早期CKD患者的合理降糖选择。

　　瑞格列奈肾脏安全性高

　　对于中晚期CKD患者，肾脏安全性成为选择口服降糖药的重要考虑因素，瑞格列奈独特的药代动力学使其优势突显。瑞格列奈主要由肝脏代谢、胆汁排泄，经肾脏代谢比例少，仅不足8%，且代谢产物无降糖活性，其血药浓度基本不受肾功能影响。瑞格列奈Ⅰ期临床试验表明，使用瑞格列奈7天后，不同程度CKD患者的血药浓度与服药1天相比没有明显差异，提示瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积[20]。

　　瑞格列奈治疗期间低血糖发生率低，且与肾功能损伤程度无关。一项多中心开放性研究[21]探讨了瑞格列奈在伴或不伴肾功能不全T2DM患者中的疗效和安全性，研究共纳入281例受试者，在为期6周的导入期（使用原口服药）后接受4周瑞格列奈剂量调整期和3个月瑞格列奈维持治疗期。结果提示，使用瑞格列奈替换原有降糖治疗，不同程度肾功能不全亚组患者（正常、轻、中、重、极重肾功能损伤）低血糖发生率均低于2%。

　　国内外指南/共识一致推荐瑞格列奈用于CKD全程

　　2007年美国肾脏协会指南指出，无论在CKD3期、4期、肾移植患者还是透析患者，瑞格列奈均无需调整剂量[22]。2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南[23]和2013年加拿大糖尿病学会指南[24]均推荐瑞格列奈用于CKD1~5期患者。《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识（2013）》[2]建议瑞格列奈可在CKD全程使用，且无需调整剂量（图2）。由此可见，瑞格列奈是目前国内外指南/共识一致推荐可用于CKD全程且无需调整剂量的口服降糖药。

　　结语

　　糖尿病是CKD发生发展的重要危险因素，两者共病可显著增加不良事件风险，给降糖治疗带来更大挑战。对于这类患者，应尽早开始包括降糖治疗在内的综合治疗，口服降糖药的选择应高度重视肾脏安全性。瑞格列奈降糖疗效显著，肾脏安全性高，可在糖尿病合并CKD患者中全程安全使用，是2型糖尿病合并CKD患者口服降糖药的理想选择。