糖尿病肾脏疾病的诊断——超越蛋白尿？

　　编者按

　　在世界范围内，糖尿病肾脏疾病是肾脏衰竭的主要原因。美国因糖尿病导致的终末期肾脏疾病患者约有300000人，且这可能仅仅是冰山一角，伴有相对程度较轻的肾脏衰竭或肾脏疾病征象的患者数量可以说是个天文数字。美国有7000万人存在糖尿病肾脏疾病的某些表现。因此，糖尿病肾脏疾病是一个非常重大的公共健康问题。在第76届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，美国北卡罗来纳大学AmyK.Mottl教授概述了在不存在蛋白尿的情况下患者会如何发生肾功能减退的精彩演讲。《国际糖尿病》现场采访Mottl教授，并撷取精华内容，与读者共享。

　　糖尿病肾脏疾病的治疗现状

　　我们所需面对的一个非常严峻的主要问题是，目前糖尿病肾脏疾病尚无特效治疗方法，我们只能是积极控制血糖、血压，应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)类药物来延缓肾脏疾病的进展。但是，除此之外别无他法，且过去15到20年间一直如此。因此，非常不幸的是，作为医疗服务提供者，我们的选择非常有限。在这种情况下，做到早期诊断无疑对延缓糖尿病肾脏疾病的进展是极其重要的。但是，就早期诊断而言，我们也有些停滞不前，因为我们尚没有非常好的早期诊断标志物。

　　长期以来，人们一直认为微量白蛋白尿是我们所拥有的诊断糖尿病肾脏疾病的最早期标志物，但是现在我们发现并非对每个人而言均是如此。我在本次大会的讲座中概述了在不存在蛋白尿的情况下患者会如何发生肾功能减退。因此，我们需要有更好的方法来实现对糖尿病肾脏疾病的早期诊断。这是未来糖尿病肾脏疾病研究领域的主要研究方向。

　　糖尿病肾脏疾病的早期识别进展

　　我们越来越发现，早期肾小球滤过率(GFR)下降对早期识别糖尿病肾脏疾病具有重要意义。很多研究（主要是Joslin糖尿病中心的研究）显示，若采用CKD-EPI共识根据肌酐及胱抑素C来估算GFR，则GFR降幅超过5ml/min高度提示肾脏疾病及终末期肾脏疾病的进展。但是，我们真的需要确定上述情况发生所持续的时间。若患者GFR降低5ml/min持续时间为1年，则没有什么特别的意义。但是，若其持续时间达3年，患者的肾功能下降了15%，则肯定是具有意义的。

　　当然，就如何定义而言，我们仍有很多工作需要做。但是，我们知道即使在糖尿病肾脏疾病早期阶段（即在肾功能下降至60ml/min之前），其仍能很好地在蛋白尿出现前的早期阶段预测肾功能的变化。还有一种糖尿病肾病早期识别的标志物正在被验证过程中，其名为可溶性TNF受体1和可溶性TNF受体2。但是，目前我们还不知道其与临床结局相关的机制或原因。但是，已经有来自多个不同队列的研究显示，其对糖尿病肾脏疾病的早期预测价值已经在多个尚未出现糖尿病肾脏疾病任何表现的不同队列研究中被重复验证。

　　这些研究的结果显示，上述受体水平非常高（即处于第4四分位距组）者发生终末期肾脏疾病的风险约可增加5~10倍。但是，目前，该受体尚未被应用于临床。我们仍然需要了解其与糖尿病肾脏疾病相关的病理生理基础。相信，不久的将来，我们能够阐明其相关机制并将其应用于临床。

　　肾小球滤过率对早期糖尿病肾脏疾病患者的诊断价值

　　我们知道，随着年龄的增加肾脏功能会减退，故老年患者的GFR会下降。因此，有很多七八十岁的老人其GFR会<60ml/min，相当于慢性肾脏疾病3期的水平。至于对老年而言，GFR<60ml/min到底有何影响，则是另一个需要探讨的话题。事实是，这些GFR降低的老年人后续心血管结局、肾脏结局及死亡风险会更高。因此，尽管这种情况非常普遍，但具有显著的临床意义。我想说的是，虽然这些人是因年龄增长而出现慢性肾脏疾病，但随着年龄的增加其不良临床结局发生风险会增高。

　　糖尿病肾脏疾病的标志物

　　如前所述，蛋白尿一直被视为是标准的标志物，其是糖尿病肾脏疾病的一种非常早期的表现，在糖尿病肾脏疾病早期时可表现为微量白蛋白尿。但是，相关研究都是在上世纪80年代于非常小的患者队列中开展的。后来，很多研究发现，未经专门治疗，微量白蛋白尿可自行消失。蛋白尿逆转的患者，其糖尿病肾脏疾病风险也会逆转，因此，蛋白尿的逆转即消失具有重要临床意义。因此，某人被诊断为蛋白尿，并不意味着其百分百会进展为肾脏疾病。

　　此外，我们对肾功能正常的蛋白尿患者进行活检研究发现，约1/3其肾脏形态完全正常，约1/3肾脏中存在预期糖尿病表现，另有三分之一典型表现为肾小球损伤微量白蛋白尿的非典型的肾小管间质或血管损伤，而非预期的糖尿病肾脏疾病，其对糖尿病肾脏疾病的早期识别是很有帮助的。尿蛋白/肌酐比值越高，其对糖尿病肾脏疾病的预测价值越大。但是，需要强调的是，这并非是肾脏疾病进展的先决或充分条件。就GFR降低而言，鉴于我们不能直接测量GFR，因为其所需时间较长，有创且价格昂贵，所以只能估算其数值。但是，估算时存在很多不准确性，尤其是对糖尿病患者而言。若采用CKD-EPI公式评估GFR的下降，观察其在2~3年内的变化情况，我们可以发现，这种做法是非常不准确的。对糖尿病患者其不准确的比例可分别达30%，对非糖尿病患者而言，这一比例则仅有5%~10%。为什么会出现上述差异？这是因为与血压一样，个体的GFR也处于不断变化之中，无法一直保持不变。

　　肾脏是一个非常了不起的器官，能对各种生理状态进行代偿。但是，其他因素也在其中发挥了重要作用。因此，我们需要考虑到我们所测量的GFR存在一定的不准确性。对糖尿病患者而言，其长期处于高血糖状态，这可能会对GFR产生影响。有一项研究观察了正葡萄糖钳夹试验期间GFR的变化情况，其首先将1型糖尿病患者的血糖稳定保持在80~120mg/dl的正常血糖水平测定其GFR，然后在数周后将血糖维持在150~200mg/dl测定其GFR。结果发现，与血糖正常时相比，高血糖状态下患者的GFR可增加约15%。因此，我们在采用肌酐和/或胱抑素C评估GFR时，可能需要考虑患者的血糖水平。这是未来我们需要做进一步拓展研究的领域。GFR的下降可能能够有效预测糖尿病肾脏疾病，但要想将其真正应用于临床实践，我们还需要开展更多研究。

　　在糖尿病患者中，肾脏疾病具有非常大的异质性。因此，医生真的需要意识并关注这一点。目前，美国已经开始越来越多地应用研究性活检及临床活检以便对糖尿病肾脏疾病的特征有更好的了解。任何有关这方面的国际合作都将具有重大意义。