颈部皮肤变黑伴血糖升高

　　编者按：

　　胰岛素信号途径基因突变造成遗传型胰岛素抵抗，以胰岛素作用缺陷为特征，临床表现为伴严重胰岛素抵抗的高血糖和（或）低血糖，其诊断有赖于基因测序，并进行突变位点功能研究。2016年7月30日，第十九次全军内分泌代谢病学术大会上，中国人民解放军总医院臧丽主治医师凭借深厚的知识储备，以清晰的思路详细讲解了一例特殊类型糖尿病患者的诊疗过程，使大家对遗传性胰岛素抵抗的认识更进一步。

　　病例介绍

　　患者女性，12岁，主因“发现颈部及腋窝皮肤变黑6月，血糖高3月”入院。

　　现病史：6月前无诱因出现颈部、腋窝及腹股沟区皮肤变黑，呈黑棘皮样改变，伴嗓音粗、头发变卷、干燥，未诊治。3月前就诊当地医院，75gOGTT试验示糖负荷后血糖升高伴胰岛素异常升高，糖化血红蛋白（HbA1c）7.5%。给予“二甲双胍肠溶片0.25g1~2次/日”，逐步增加剂量。目前口服“盐酸二甲双胍片0.5g2次/日，监测空腹血糖波动于4~6mmol/L，餐后血糖波动于8~9mmol/L。发病以来无口干、多饮、多尿、体重下降；无心悸、怕热、多汗、排便次数增多；无头晕、头痛、视力下降、复视，无手足变大，无皮肤紫纹、瘀斑、双下肢水肿。

　　既往史：无系统疾病，无高血压等慢性病史，无疫区及毒物接触史，无手术史，无吸烟史，无饮酒史。

　　个人史：生于原籍，足月剖宫产，生长发育与同龄人相当，否认化学性物质、放射物、毒物接触史，无吸烟、饮酒史。

　　婚育史：未婚。

　　月经史：12岁月经初潮（入院前1月），经期4~5天，月经量中等，无痛经，入院时处于第2次月经期。

　　家族史：外祖父患“糖尿病”，姨祖母患“糖尿病”。

　　体格检查：体温36.3℃，脉搏76次/分，呼吸18次/分，血压90/60mmHg，身高152cm，体重44kg，BMI19.04kg/m2，胸围64cm，臀围77cm。全身皮肤偏黑，粘膜正常，无黄染，无皮疹、皮下出血、皮下结节，无腋毛、胡须生长，无肝掌、蜘蛛痣，颜面部、颈背部皮肤可见散在痤疮，腋窝、颈部、腹股沟区皮肤轻度黑棘皮样改变。心肺腹部查体无异常。第二性征：乳房发育，Tanner分期Ⅳ期，外阴可见色素沉着，阴毛生长，Tanner分期Ⅳ期，外生殖器呈女性型。

　　实验室检查：空腹血糖3.97mmol/L，胰岛素192.3μU/ml；75gOGTT2小时血糖14.00mmol/L，胰岛素>320μU/ml；HbA1c7.5%。

　　诊断思路

　　依据餐后2小时血糖和HbA1c水平，糖尿病诊断明确。黑棘皮症、糖代谢异常、胰岛素异常升高提示严重胰岛素抵抗、特殊类型糖尿病。

　　查找胰岛素抵抗病因。无库欣综合征外貌、无肢端肥大症外貌、无甲亢临床表现，基础生长激素4.07μg/L，IGF-1635ng/ml，甲状腺功能正常，甲状腺相关抗体阴性，24小时UFC193.9nmol，排除拮抗激素水平升高。T、FSH、LH等激素未见明显异常，妇科经腹超声未见明显异常，月经规律，排除多囊卵巢综合征。因体征表现不符合，排除脂肪萎缩糖尿病。未应用外源性胰岛素皮下注射，排除胰岛素皮下吸收异常。高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素抵抗，排除内源性胰岛素结构异常。发病前无情绪及心理异常，伴内源性高胰岛素血症，排除胰岛素心理抵抗。无自身免疫疾病临床表现，GADA、IAA、ICA均阴性，甲状腺相关抗体TPOAb、TgAb均阴性，抗核抗体、抗双链DNA、抗ENA抗体均无异常，排除自身免疫（胰岛素受体抗体未测）。考虑所患为胰岛素受体病。

　　胰岛素受体病是胰岛素受体水平异常导致的胰岛素与INSR结合以及功能障碍从而发生信号转导途径异常，导致糖代谢异常为主要特征的疾病，临床表现为伴严重胰岛素抵抗的高血糖和（或）低血糖，以胰岛素作用缺陷为特征。

　　遗传性严重胰岛素抵抗原因是胰岛素信号途径分子突变，具有起病年龄小、OGTT负荷后血糖升高、空腹及OGTT后胰岛素水平明显升高的特点。胰岛素信号途径信号分子突变是其遗传学异常表现。其分型及特点见表1。

　　胰岛素受体基因19q13.2-13.3是由21个内含子、22个外显子、2对α和β亚单位构成的4聚体。其突变类型及特点见表2。

　　胰岛素受体基因测试显示患儿及父亲存在相同基因突变。追问父亲病史，常出现餐前低血糖症状，心悸、饥饿感。患儿父亲OGTT2小时的胰岛素785.5mU/L，高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验示GIR3.28mg/kg/min。患儿母亲OGTT试验正常。对54例糖代谢正常人和55例2型糖尿病患者进行该位点测序，均不存在突变，确定该突变为致病突变。

　　治疗策略

　　可选择治疗方案有二甲双胍、磺脲类、胰岛素增敏剂、IGF-1以及新药合成限速酶钒化合物（激活胰岛素受体底物-1和糖原合成酶激酶-3）等。

　　予二甲双胍治疗6月后随访发现，患者HbA1c5.2%，IGF-1491ng/ml，高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验示GIR7.09mg/kg/min。OGTT试验结果见表3。

　　1年后随访（停二甲双胍6个月），HbA1c5.0%，IGF-1635ng/ml，高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验示GIR4.57mg/kg/min。OGTT试验结果见表4。

　　总结

　　青少年糖尿病伴有黑棘皮病、高雄激素血症应注意排除特殊类型糖尿病。异常增高的胰岛素及C肽水平要警惕严重胰岛素抵抗综合征。遗传性胰岛素抵抗诊断有赖于基因测序，并进行突变位点功能研究。不同类型突变对于药物治疗反应不同，二甲双胍对受体后信号转导突变具有一定疗效。