全程管理，精确治疗：2型糖尿病防治面面观

　　编者按：2016年8月31日~9月4日，第17届国际内分泌会议暨中华医学会第15次全国内分泌学学术会议（ICE/CSE2016）期间，默克公司成功举办了两场卫星会。中国医科大学附属第一医院单忠艳教授担任一场会议的主席。会上，中国人民解放军总医院母义明教授全面阐述了二甲双胍联合胰岛素的证据与策略；卫生部北京医院郭立新教授从分析病理生理机制入手，介绍了米格列奈在精确治疗糖尿病中的作用；北京同仁眼科中心张新媛教授则围绕糖尿病重要并发症之一的糖尿病视网膜病变展开深入探讨。现将三位专家报告的学术要点整理如下，与读者分享。

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　　二甲双胍联合胰岛素：

　　相得“胰”彰，全程获益

　　母义明教授首先介绍了中国胰岛素的治疗现状及存在问题。流行病学调查显示，1998~2006年，中国2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素应用比例及单纯胰岛素治疗比例均显著增加，但胰岛素治疗血糖达标率却不足1/3。而且，长期胰岛素单药治疗存在多种潜在风险，如低血糖、体重增加和心血管风险增加等。

　　2014年颁布的《二甲双胍临床应用专家共识》指出，二甲双胍与胰岛素联合应用可进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加。多项针对胰岛素疗效的大型随机对照研究的研究设计均以胰岛素联用二甲双胍为基础。

　　二甲双胍与胰岛素联用优势显著。从作用机制来看，胰岛素可补充内源性胰岛素分泌不足，二甲双胍则改善胰岛素抵抗，针对T2DM的两大核心病理生理机制；二甲双胍提高胰岛素敏感性，同时降低胰岛素治疗容易引起的高胰岛素血症，协同增效。同时，二甲双胍可减少体重增加、低血糖、心血管风险等不良作用。从临床证据来看，二甲双胍与胰岛素联用具有多重获益。HOME研究显示，与单纯胰岛素治疗相比，二甲双胍联合胰岛素治疗可显著降低胰岛素用量，日剂量平均减少19.63IU（P<0.001）；显著提高降糖疗效（图1）；对体重影响更小，两组间平均体重差异达3.07kg（P<0.001）；大血管事件相对风险降低40%（P=0.02）。一项美国研究发现，二甲双胍联合胰岛素较单纯胰岛素显著减少低血糖风险（0.6vs.2次/患者/月，P<0.01）。全英临床研究数据库数据显示，二甲双胍联合胰岛素比单纯胰岛素治疗的全因死亡风险降低40%。多项研究亦显示，二甲双胍联合胰岛素治疗的肿瘤发生风险更低。

　　2016年AACE/ACE指南中，二甲双胍仍被推荐为唯一明确具有心血管获益的降糖药。2016年4月8日，FDA正式发布声明解除二甲双胍的使用禁区：二甲双胍正式适用于轻中度肾功能不全患者。《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》推荐二甲双胍为T2DM首选治疗药物，若无禁忌证，应一直保留在T2DM治疗方案中。

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　　关注病理核心，实施精确治疗

　　郭立新教授指出，恢复早相胰岛素分泌是遏制糖代谢紊乱的病理核心。国内外指南一致指出，在降糖达标的同时避免低血糖是T2DM降糖治疗目标。胰岛素促泌剂在T2DM治疗中具有重要地位。然而，传统胰岛素促泌剂虽可强效降糖，但可能增加低血糖发生风险。新型胰岛素促泌剂米格列奈具有独特的分子结构，可与胰岛β细胞上的Kir6.2/SUR1结合，促进胰岛素分泌，具有“快开-快闭”的特点，血药浓度达峰快（给药后15分钟左右），起效与回落快，无拖尾，可更好地模拟生理模式早相胰岛素分泌。从药代动力学上看，米格列奈不依赖P450酶系代谢，药物相互作用所致蓄积及低血糖风险大大降低。研究发现，米格列奈低血糖发生率与安慰剂一致，无显著性差异。

　　临床研究表明，米格列奈10mgtid餐前服用，能显著降低餐后1小时及2小时血糖。LiL等人的研究发现，米格列奈治疗16周，可使新诊断T2DM患者HbA1c自基线下降1.11%。头对头研究发现，米格列奈单药治疗降糖疗效与瑞格列奈相似。另一项与二甲双胍联用的研究中，米格列奈组较瑞格列奈组低血糖发生率显著降低（4.4%vs.9.6%，图2）。一项日本多中心前瞻性研究发现，米格列奈治疗≥65岁和<65岁的T2DM患者，低血糖发生率无显著差异（2.5%vs.1.8%，P=0.0747）。对于胰岛素治疗效果不佳且需血液透析的T2DM患者，米格列奈同样安全有效，治疗24周后，显著降低HbA1c达1.1%，降低空腹血糖达38mg/dl。因此，米格列奈与其他口服降糖药相比，可能是伴发慢性肾病或低血糖高风险T2DM患者的更好选择。

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　　糖尿病视网膜病变管理新视角

　　张新媛教授讲到，糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病高度特异性的微血管并发症。调查显示，我国糖尿病患者中DR患病率在24.7%~37.5%，是20~64岁成人新发失明的最常见病因。DR防治强调早筛查、早诊断、早治疗。多项研究表明，T2DM患者每年进行1次眼底检查，可使失明发生率降低94.4%。值得注意的是，DR的保护性治疗应尽早开始，全程持续（图3）。DR治疗主要分两大部分，一是基础病治疗，指南推荐在降糖、降压和调脂治疗之外，还应使用羟苯磺酸钙进行微血管的保护性治疗；二是眼科干预治疗，包括局部光凝、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、糖皮质激素治疗、全视网膜光凝及玻璃体切除手术。

　　多项基础和临床研究证实，羟苯磺酸钙（导升明?）可降低VEGF，保护微血管，改善微循环。在实际临床应用方面，RibeiroML等人的研究证实，早期DR患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月，显著降低后玻璃体穿透率（PVPR），改善血管通透性，稳定血-视网膜屏障；且无论血糖控制水平，加用羟苯磺酸钙均可改善PVPR（图4）；还可延缓眼底微动脉瘤生成，减少出血；并显著改善DR分级水平，延缓DR进展。VojnikovicB等人的研究显示，羟苯磺酸钙可显著降低视网膜出血面积和视野缺损。国人研究显示，增殖期视网膜病变患者激光光凝联合羟苯磺酸钙治疗3个月总有效率高达83.6%。德国研究者发现，羟苯磺酸钙可延缓激光治疗时间，辅助增强激光治疗效果。2012年版《中国1型糖尿病诊治指南》推荐羟苯磺酸钙用于DR改善微循环。在临床安全性方面，羟苯磺酸钙主要以原形双通道排泄，肝肾负担轻。

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　　小结

　　二甲双胍联合胰岛素机制互补，协同增效。指南推荐，如无禁忌，二甲双胍应全程保留在T2DM治疗方案中。从病理生理机制和降糖目标来看，新型、速效、生理模式胰岛素促泌剂米格列奈是T2DM患者、尤其是老年患者的优选胰岛素促泌剂。早期筛查、诊断和治疗可有效预防DR的发生发展，羟苯磺酸钙在抗氧化应激及抗VEGF信号通路方面具有特异性作用，可有效改善DR。