2型糖尿病合并肥胖的综合管理

　　编者按

　　2016年8月31~9月4日，第十七届国际内分泌大会暨中华医学会第十五次全国内分泌学学术会议（ICE/CSE2016）在北京国家会议中心隆重举行。在9月1日会议上，上海交通大学附属第一医院彭永德教授发表专题演讲，探讨了2型糖尿病（T2DM）合并肥胖患者的综合管理策略。彭教授从临床现象、共识推荐以及循证证据三个方面进行详细阐述，指出T2DM合并肥胖患者降糖、减重应双管齐下，在选择降糖药物时应衡量降糖疗效以及对体重的影响，优选兼具明确降糖、减重证据的药物（如GLP-1受体激动剂利拉鲁肽）。

　　临床现象：

　　T2DM与肥胖相互依存，互为因果

　　彭教授首先指出，我国T2DM患者肥胖、尤其是腹型肥胖现状堪忧。根据体重指数（BMI），24kg/m2≤BMI<28kg/m2者为超重，BMI≥28kg/m2者为肥胖；若以腰围为评估指标，我国男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm即为腹型肥胖。中国糖尿病和代谢病研究结果显示，我国T2DM患者合并超重的比例高达41%，合并肥胖的比例约占1/4（24.3%），而合并腹型肥胖者约占T2DM患者的一半（45.4%）[1,2]。

　　在临床治疗中，T2DM与肥胖互为因果，相互影响。我国T2DM治疗达标率较低，为了提高达标率通常需加大降糖治疗强度，而大多数传统降糖药物在降糖同时可能增加体重，导致患者肥胖程度增加；肥胖反过来又会增加胰岛素抵抗，进一步影响降糖效果，使血糖难以达标。Kim等研究发现，内脏脂肪越多，T2DM患者需要的基础胰岛素用量越大，提示内脏脂肪增加会导致血糖控制难度加大[3]。西班牙一项多中心、横断面流行病学调查显示，与血糖达标者（HbA1c<7%）相比，血糖控制不佳（HbA1c≥7%）的T2DM患者体重增加的比例更多（P<0.0001），而且腰围明显更大（P=0.0006）[4]；单因素/多因素回归分析显示，腹围减少、既往1年内体重不增加均可使患者HbA1c达标的可能性增加约50%（P值均<0.0001）[4]，提示良好的体重控制是控制血糖的有益因素。

　　共识推荐：

　　T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重

　　考虑到中国T2DM合并肥胖的流行率高、危害严重、且治疗难度大，2015年中华医学会内分泌学分会制定了《中国2型糖尿病合并肥胖管理的专家共识》，以帮助医生更好地对此类患者进行综合管理。该共识指出，T2DM合并超重或肥胖患者的管理应降糖、减重双管齐下，综合评估患者血糖和肥胖程度，在控制血糖的基础上，应尽量使腰围（男性<85cm，女性<80cm）和BMI（<24kg/m2）达标。

　　彭教授介绍了该共识建议的降糖治疗总体原则：应优先考虑使用有利于减轻体重或对体重影响中性的药物进行治疗；需要胰岛素治疗的肥胖T2DM患者建议联合使用至少一种其他降糖药物，以减轻由于胰岛素剂量过大引起的体重增加。在目前常用降糖药物中，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是唯一兼具降糖、减重、减少内脏脂肪疗效的药物（表1）。

　　循证引航：

　　GLP-1RA降糖、减重的循证证据

　　在演讲的最后部分，彭教授以利拉鲁肽为例，全面回顾了GLP-1RA在降糖、减重方面的临床证据。

　　1、GLP-1RA利拉鲁肽降糖、减重、缩围的临床证据

　　随着临床证据的不断增加，利拉鲁肽在降糖、减重、减少药物方面的研究主要包括三大类：

　　①经典研究：LEAD系列研究[5-10]表明，利拉鲁肽单药或联合其他降糖药物治疗均能有效控制血糖，与基线相比降低HbA1c1.1%~1.6%；同时，利拉鲁肽可明显降低不同病程T2DM患者的体重。LEAD2研究显示，利拉鲁肽可显著减小T2DM患者的腰围[6]。对LEAD系列研究和Lira-DPP-4i研究数据的荟萃分析显示，T2DM患者基线腰围越大，利拉鲁肽缩小腰围的效果越显著[11]。

　　②利拉鲁肽治疗中国肥胖T2DM患者的新数据[12]：这项多中心、开放标签、自身对照研究纳入328例超重/肥胖的T2DM患者，在既往降糖治疗基础上联合利拉鲁肽1.2mg或1.8mg治疗24周。结果显示，利拉鲁肽可明显改善血糖控制，HbA1c与基线相比平均下降1.74%（P<0.01）；同时有明显的减重获益，平均体重降低7.51kg（P<0.01），约80%患者体重降幅超过5%；腰围减少7.52cm（P<0.01），且基线BMI/腰围越大，利拉鲁肽减重效果越明显。

　　③长期随访研究：意大利研究显示，利拉鲁肽长期治疗2年能显著持久地降低T2DM患者HbA1c、体重和腰围，与基线时相比，患者平均HbA1c下降1.0%（P<0.01），平均体重下降4.9kg（P<0.01），腰围缩小4.0cm（P<0.01）[13]。最新发表的利拉鲁肽心血管结局研究（LEADER）结果显示，利拉鲁肽长期治疗可使T2DM患者体重持续下降，治疗3年时利拉鲁肽组患者体重较安慰剂组显著减轻2.3kg（P<0.001）（图1）[14]。

　　2、GLP-1RA利拉鲁肽减少内脏脂肪的临床证据

　　内脏脂肪的评估指标包括传统指标和新指标，前者包括腰围（目前最常用的指标）、腰臀比（WHR）、腰围身高比（WHtR）和内脏脂肪面积（VFA）等；新指标包括肝脏脂肪与心外膜脂肪组织（EAT），肝脏脂肪是总体脂相关心血管代谢风险的关键驱动因子，EAT厚度可选择性精确反映内脏肥胖程度。

　　目前，越来越多的证据显示利拉鲁肽可减少T2DM患者内脏脂肪。LEAD2研究通过对体内不同部位脂肪的扫描发现，利拉鲁肽降低体重主要来自内脏脂肪的减少[15]。一项意大利研究显示，与生活方式干预相比，利拉鲁肽治疗可明显减少新诊断T2DM患者内脏脂肪（15.3%vs.-8.5%，P=0.001）[16]。一项法国研究显示，T2DM患者（83%合并非酒精性脂肪肝）应用利拉鲁肽治疗6个月后，肝脏脂肪含量从17.9%降至12%（P<0.0001），降幅高达33%（图2）；且肝脏脂肪降低与体重降低显著相关（r=0.497，P<0.0001）[17]。一项美国随机对照研究中，超重/肥胖T2DM患者随机接受二甲双胍单药或二甲双胍联合利拉鲁肽治疗6个月。结果显示，利拉鲁肽联合二甲双胍组EAT厚度降低42%，而二甲双胍单药组EAT厚度未观察到改变；而且，利拉鲁肽减少EAT厚度的作用独立于减重作用[18]。以上最新临床证据为利拉鲁肽减少内脏脂肪提供了有力支持。

　　结语

　　彭教授最后总结，我国T2DM合并肥胖患病率高，且相互影响，对该类患者的综合管理刻不容缓。最新《中国2型糖尿病合并肥胖管理的专家共识》建议，对T2DM合并超重或肥胖患者降糖、减重应双管齐下。充分循证医学证据表明，GLP-1RA利拉鲁肽兼具降糖、减重、减少内脏脂肪的多重作用，可为T2DM合并肥胖患者带来综合获益。