二甲双胍治疗2型糖尿病新进展

　　编者按

　　本次EASD大会以壁报形式展示了2型糖尿病（T2DM）经典一线药物二甲双胍的3项最新研究进展，分别探索靶向代谢组学对其治疗成功率的预测性、药物代谢动力学关于其在肝脏分布中的最新结果以及该药对小肠葡萄糖吸收的影响。现将重点内容摘编如下，以飨读者。

　　靶向代谢组学可预测二甲双胍单药治疗T2DM的主要成功率

　　二甲双胍是目前公认的治疗T2DM首选一线药物，然而其主要成功率仅为40%~70%。直至今日，二甲双胍对个体患者的治疗有效性仍不能精确预测。为此，德国慕尼黑大学医学院综合医院RottenkolberM教授及其团队开展了一项研究，探索靶向血清代谢组学能否预测二甲双胍治疗T2DM患者的主要成功率。

　　这项非干预性、多中心研究于2012年6月至2014年7月在德国巴伐利亚51个医学中心进行，入选99例起始二甲双胍单药治疗的成人T2DM患者。测量指标包括临床参数、服用首剂二甲双胍之前和之后的180种空腹血清代谢产物、共济失调性毛细血管扩张症变异（ATM）基因和有机阳离子转运蛋白1（OCT1）基因多态性、血清二甲双胍浓度。主要治疗成功定义为在起始二甲双胍治疗后80~180天内HbA1c自基线至少下降10%。研究者应用子窗口重排分析（SPA）法来进行变量选择，预后模型采用Logistic回归法并应用Bootstrap法进行验证。

　　结果显示，10例（10.1%）患者因药物不良反应而中断治疗。在剩余的89例T2DM患者中，二甲双胍的主要治疗成功率为44.9%（n=40）。基于服用首剂二甲双胍之前和之后5种代谢产物（血清素、C5、SM_C22_3、lysoPC_a_C16_1和C18_1_OH）浓度差异以及5种二甲双胍前体代谢产物（H1、PC_aa_C32_3、C4_1、SM_C26_0和C7_DC）浓度而建立的模型可预测治疗成功率，受试者工作特征曲线（ROC）下面积为0.86，灵敏度为0.78（95%CI：0.61~0.89），特异性为0.82（95%CI：0.67~0.91）。应用Bootstrap法进行验证的ROC为0.79。

　　研究者得出结论，在服用首剂二甲双胍之前和之后的靶向代谢组学可提高对该药治疗T2DM患者主要成功率的预测能力。当然，在将此成果应用于临床之前仍需进行更多研究来进一步验证，但该研究至少开拓了一种新思路，也许这种方法也可用于预测其他药物的治疗成功率。

　　二甲双胍肝脏分布容积与OCT1和MATE1的基因表达均无相关性

　　二甲双胍是全球应用最为广泛的口服降糖药，已有充分证据证实其可有效改善T2DM患者血糖控制，并显著减少包括心血管死亡在内的糖尿病相关死亡率。然而，二甲双胍的治疗效果个体差异很大，且约20%~30%患者会出现胃肠道不良反应，这可能与药物代谢动力学的个体差异有关。二甲双胍是一种有机阳离子，其口服吸收、肝脏摄取以及肾脏排泄均依赖于载体介导的转运过程。有机阳离子转运蛋白1（OCT1）是正常肝细胞摄取二甲双胍的必需载体；相似地，多药及毒性化合物外排转运蛋白1（MATE1）也参与了肝脏对二甲双胍的消除过程。

　　丹麦奥尔胡斯大学医院SundelinE.I.O.教授等开展了一项新研究，用碳11[11C]标记的二甲双胍和PET/CT检测来测定分布容积（Vd），以探索OCT1和MATE1的mRNA表达对二甲双胍肝脏Vd的影响。研究者假设肝脏对二甲双胍的摄取与OCT1基因表达正相关，而与MATE1基因表达呈负相关。

　　研究入选12例经活组织检查证实为非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患者以及4例健康对照受试者，给予静脉注射约160MBq[11C]二甲双胍（10μg二甲双胍），90min后应用PET/CT扫描肝脏。应用DNA微阵列技术分析NAFLD患者肝脏活组织标本中OCT1和MATE1的mRNA表达。数据描述采用均数±标准误的形式。

　　研究者检测了所有受试者肝脏、肾脏以及较小范围小肠内的[11C]二甲双胍分布情况。结果显示，NAFLD患者的Vd（2.43±0.15）与健康对照者相似（2.45±0.08）；在NAFLD患者中，无论是OCT1（r=0.29，P=0.35）还是MATE1（r=0.17，P=0.60）的mRNA表达均与二甲双胍Vd无关。有趣的是，研究数据显示OCT1与MATE1的mRNA表达之间呈正相关（r=0.68，P=0.014）。在检测期间以及之后未观察到副作用。

　　该研究证实，可以应用[11C]二甲双胍PET扫描来检测人体内的二甲双胍药物代谢动力学特征。虽然二甲双胍的分布容积不受OCT1和MATE1基因表达的影响，但今后可利用该模型开展深入研究，以进一步检测调节人体内二甲双胍分布的影响因子。

　　动物研究显示二甲双胍增加小肠对葡萄糖的摄取

　　尽管二甲双胍是公认的治疗T2DM的一线药物，但关于其作用机制仍未彻底阐明。芬兰图尔库PET中心KoffertJ.P.等开展了一项实验室研究，在啮齿类动物模型中应用PET扫描和体外成像法来评估二甲双胍治疗对小肠葡萄糖代谢的影响。

　　研究者将血糖正常的成年雄性BBDR大鼠分为两组，分别通过渗透泵皮下给予二甲双胍（n=4）或安慰剂（n=5）治疗3个月。为评估小肠葡萄糖摄入情况，对大鼠行动态（0~90min）[18F]FDGPET/CT检查。在PET影像检查之后，清空肠道并切片，进行生物分布测量、放射自显影以及免疫组织化学研究。

　　结果显示，与安慰剂组相比，二甲双胍治疗组大鼠小肠对葡萄糖的摄入显著更多（SUV10.0vs.4.4，P<0.002）。与此相一致的是，二甲双胍组[18F]FDG相对分布量显著更高。放射自显影结果显示，放射示踪剂仅积聚在小肠粘膜层（图A.安慰剂组，图B.二甲双胍组）。与安慰剂组相比，二甲双胍组大鼠十二指肠、空肠和回肠粘膜层的[18F]FDG摄取量显著更高（图C，白色代表二甲双胍组，黑色代表安慰剂组，**P<0.001）。但是，在结肠部位未观察到二甲双胍诱导的葡萄糖摄取增加。两组间血糖控制和体重相似。粪便生物分布结果显示，[18F]FDG由血循环进入肠腔，但两组间粪便活性无改变。

　　该研究得出结论，二甲双胍可增加啮齿类动物小肠粘膜对葡萄糖的吸收。这与最近在人体内的研究发现二甲双胍治疗可增加小肠葡萄糖摄取的结果相一致。需要进行更深入的研究以阐明这些作用背后的机制。