新型降糖药物SGLT-2抑制剂——源起与展望

　　编者按：

　　2016年11月16日-19日，中华医学会糖尿病学分会第二十次全国学术会议（CDS)在厦门国际会展中心隆重召开。近年来2型糖尿病（T2DM）治疗新药层出不穷，其中钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）2抑制剂成为关注热点。在11月18日的“新型降糖药物SGLT-2抑制剂——源起与展望”论坛上，中日友好医院杨文英教授以“SGLT-2抑制剂作用综览”为题发表精彩演讲，北京大学第三医院洪天配教授对SGLT-2抑制剂恩格列净EMPA-REGOUTCOME?心血管研究数据进行深入解析及机制探索。《国际糖尿病》特撷取重点内容，以馈读者。

　　大会主席

　　一、SGLT-2抑制剂作用综览

　　杨文英教授全面介绍了SGLT-2抑制剂的作用机制、有效性和安全性。健康人每日经肾小球滤过的葡萄糖约为180g，几乎全部在近端肾小管通过重吸收入血。SGLT-2主要表达于近端肾小管S1段，负责约90%的葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制剂正是通过抑制肾脏近曲小管SGLT-2的活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。目前发现SGLTs家族共有6个成员，其组织表达及生理作用存在很大差异，因此SGLT-2高选择性抑制剂可在发挥降糖作用同时尽量减少对其他SGLT蛋白的影响。以恩格列净为例，其为SGLT-2的高选择性抑制剂，SGLT-2/SGLT-1选择性分别是达格列净和坎格列净的2倍和10倍[1]。

　　临床研究显示，无论单药还是联合用药，SGLT-2抑制剂均能有效降低血糖。荟萃分析显示，与安慰剂相比，SGLT-2抑制剂可使HbA1c下降0.66%[2]。除降糖外，该类药物兼具减轻体重、降低血压的作用，可为T2DM患者带来更多获益。充分循证医学证据表明，恩格列净在亚洲人群、T2DM合并慢性肾脏病（CKD）、T2DM合并高血压等特殊人群，同样显示出良好疗效。汇总分析结果显示，恩格列净10mg和25mg每日1次治疗24周，分别可使亚洲T2DM患者HbA1c降低0.66%和0.73%，体重分别降低1.6kg和1.8kg，收缩压分别降低3.5mmHg和3.9mmHg（图1）[3]。

　　SGLT-2抑制剂的总体耐受性良好。肾脏排糖的作用机制决定了其本身导致低血糖的风险相对较低，而泌尿生殖道感染风险相对较高。对超过12,000例患者的汇总数据结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净组患者泌尿系感染风险未增加[4]。酮症酸中毒是SGLT-2抑制剂较令人关注也存在争议的不良反应，其发生率较为少见，建议应用时参考说明书，在相关高风险因素人群中谨慎使用。汇总分析显示，使用恩格列净的糖尿病患者酮症酸中毒的发生率与安慰剂相似（≤0.1%）[4]。

　　图1.恩格列净在亚洲T2DM患者中的降糖有效性

　　二、EMPA-REGOUTCOME?心血管研究数据深入解析及机制探索

　　EMPA-REGOUTCOME?研究[5]是第一项证实新型降糖药物恩格列净具有明确心血管获益的心血管结局研究，在T2DM治疗领域具有里程碑式意义，也正是该研究结果令SGLT-2抑制剂备受瞩目。洪天配教授在报告中对其数据进行了深入解析，并探讨了恩格列净心血管获益的可能机制。

　　1.EMPA-REGOUTCOME?研究主要结果

　　EMPA-REGOUTCOME?研究设计为随机、双盲、安慰剂对照，纳入42个国家590个研究中心的7020例心血管高危T2DM患者，在常规治疗基础上随机给予恩格列净10mg、25mg或安慰剂每天一次治疗，中位随访时间为3.1年。

　　心血管结局：与常规治疗联合安慰剂相比，心血管高危T2DM患者在常规治疗基础上联用恩格列净可显著降低主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险14%（P<0.05）（图2），降低心血管死亡风险38%（P<0.0001），降低因心衰住院风险35%（P=0.002），降低因心衰住院或心血管死亡风险34%（P<0.001），降低全因死亡风险32%（P<0.0001），且以上所有获益在恩格列净10mg和25mg剂量组结果均一致。

　　在心血管死亡方面，2016年ADA、EASD和ESC等国际会议进一步报道了亚组分析新数据。年龄亚组分析显示，无论患者基线年龄如何（<65、65~75或≥75岁），恩格列净均可显著降低其心血管死亡风险。肾功能亚组分析显示，恩格列净降低心血管死亡风险独立于基线肾功能（eGFR≥60、45~60或30~45mL/min/1.73m2）。HbA1c亚组分析显示，恩格列净降低心血管死亡风险既独立于基线HbA1c水平（<7.0%、7.0%~8.0%、8.0%~9.0%或≥9.0%），也独立于HbA1c自基线的改变（下降幅度<0.3%或≥0.3%）。无论患者基线是否应用胰岛素，恩格列净均可显著降低心血管死亡或全因死亡风险。其他基线治疗情况亚组分析也得出了相似的结果，包括是否应用二甲双胍、依折麦布、ACE抑制剂/ARB、β受体阻滞剂和利尿剂等。

　　亚洲人群心血管结局显示，恩格列净组患者主要复合终点风险下降30%，心血管死亡风险下降65%，全因死亡风险下降45%。以上结果提示，亚洲人群应用恩格列净心血管获益更佳。

　　肾脏结局：与常规治疗联合安慰剂相比，心血管高危T2DM患者在常规治疗基础上联用恩格列净可显著降低肾病新发/恶化风险39%（P<0.001），大量白蛋白尿进展风险显著下降38%（P<0.001），血清肌酐加倍、起始肾脏替代治疗或因肾病导致死亡的风险下降46%（P<0.001）[6]。安慰剂组患者eGFR随病程呈进行性下降，而恩格列净组患者eGFR保持稳定。其中对EMPA-REGOUTCOME研究中的慢性肾脏病（CKD）患者进行进一步分析可发现，恩格列净组患者较安慰剂组患者相比，其心血管死亡、全因死亡、心衰住院和全因住院等风险均显著降低。

　　安全性和耐受性：恩格列净总体安全性和耐受性良好，低血糖、尿路感染、糖尿病性酮症酸中毒、骨折、静脉血栓栓塞等不良事件发生风险均与安慰剂组相似。恩格列净组可见生殖系统感染增加，但标准化治疗可有效控制此类感染。恩格列净具有良好的肾脏安全性，与安慰剂组相比，恩格列净组患者急性肾损伤和急性肾衰竭的发生风险下降。对基线eGFR<60and≥60mL/min/1.73m2患者的不良事件进行比较，结果显示安全性一致。。

　　2.恩格列净心肾获益机制探索

　　关于EMPA-REGOUTCOME?研究中恩格列净的心血管及肾脏保护作用，目前认为是多重作用、多种机制共同作用的结果。恩格列净的心血管获益主要得益于其血液动力学效应，可通过增加尿钠排出和渗透性利尿而增加尿量，从而减少血容量。恩格列净还可改善多重心血管风险相关因素，包括降糖、减重、调脂、降低收缩压等。目前证据表明，恩格列净可通过恢复球-管反馈来调节入球小动脉张力，从而降低肾小球内压，这可能在其肾脏保护机制中发挥了重要作用。

　　洪教授最后总结，心血管疾病是糖尿病患者的头号“杀手”，降低糖尿病患者的心血管疾病及死亡风险意义重大。EMPA-REGOUTCOME?研究可谓是糖尿病患者预防心血管死亡的一次重大治疗变革，可以预期SGLT-2抑制剂尤其是恩格列净将有着广阔的临床应用前景。