是否人人都该服用二甲双胍？

　　导语：二甲双胍是经典的口服降糖药物之一，其一线治疗地位虽已得到各国指南的认可，但仍一直接受着众多临床试验的检验。近期发表的两项疗效比较研究似乎为二甲双胍的首选地位提供了新证据，二甲双胍不仅在与磺脲类、噻唑烷二酮类和DPP-4抑制剂的头对头比较中胜出，还被发现有延长寿命的保护性作用。是否人人都该服用二甲双胍？“有病治病，无病防身”？针对这个问题，美国KaiserPermanente健康研究中心高级研究员GregoryA.Nichols博士发表了自己的观点。

　　研究1：

　　糖尿病口服降糖药物的起始治疗选择：一项患者为中心的疗效比较研究

　　（JAMAInternMed2014Dec1;174(12):1955-1962）

　　面对新型药物的冲击，二甲双胍仍然是首选？

　　这项观察性队列研究试图探讨口服降糖药物起始治疗选择对后续强化降糖治疗的影响。研究共纳入15516名既往未经治疗的糖尿病患者，起始给予二甲双胍、磺脲（SU）类药物、噻唑烷二酮（TZD）类药物或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂中任一种药物治疗。主要观察指标是从起始治疗进展至需要强化治疗的时间间隔，其中，强化治疗定义为需要加用另一种不同类别的口服降糖药物或胰岛素。

　　次要观察指标包括，从起始治疗到发生复合心血管事件（冠心病、充血性心力衰竭、不稳定心绞痛、缺血性发作、急性心梗或接受再血管化手术等）、单纯充血性心力衰竭、因低血糖急诊抢救或住院治疗以及因其他糖尿病相关突发事件行急诊治疗的时间间隔。采用Cox比例风险模型进行统计学分析，校正多个协变量之间人口学特征、合并症和医疗资源使用情况的差异。

　　二甲双胍依旧在比较中胜出

　　在所有接受起始治疗的患者中，有58%的患者以二甲双胍作为起始药物，另外分别有23%、6%和13%的患者起始接受SU、TZD或DPP-4抑制剂治疗。随访时间相似，均为1年出头，在此期间，不同起始药物组后续接受强化治疗的比例显著不同。接受二甲双胍起始治疗组中有25%需要接受第二种口服药物治疗，而SU组、TZD组和DPP-4抑制剂组需要强化治疗的比例分别为37%、40%和36%。这些结果都经过多元统计学分析。

　　与二甲双胍使用者相比，SU、TZD和DPP-4抑制剂使用者的强化治疗风险分别增加68%、61%和62%。与二甲双胍相比，SU还会增加复合心血管事件、充血性心力衰竭和低血糖事件的发生风险。

　　研究2：

　　2型糖尿病患者相比无糖尿病者的寿命更长？起始选用二甲双胍或SU类药物单药治疗的糖尿病患者与匹配的非糖尿病对照个体之间的比较

　　（DiabetesObesMetab2014Nov;16(11):1165-73）

　　二甲双胍能降低死亡率？

　　在这项回顾性观察研究中，研究者使用来自英国临床实践研究数据库的数据，经过筛选入选2000~2012年期间诊断为糖尿病并起始选用二甲双胍或SU类药物单药治疗，持续治疗至少180天的患者。这些患者在年龄、性别、肿瘤史和吸烟史等方面与无糖尿病对照个体相匹配。所有参与者接受长达5.5年的随访，随后对各组死亡率进行比较。

　　研究不仅将起始选用二甲双胍治疗组与使用SU类治疗组对比，同时将两个糖尿病治疗组分别与相匹配的无糖尿病对照组进行比较。研究采用多元模型进行生存时间分析，纳入考虑的协变量包括年龄、性别、查尔森合并症指数、吸烟情况以及既往降压药物、降脂药物和抗血小板药物的使用情况。

　　起始选用二甲双胍治疗的糖尿病患者比无糖尿病者更长寿

　　此项研究共纳入78241例起始选用二甲双胍治疗的糖尿病患者和12222例起始选用SU类药物治疗的患者，匹配相似人数的无糖尿病对照组。基线时，二甲双胍使用者较SU类使用者年龄更小且肥胖程度更高（BMI,32.4vs27.1kg/m2），两组的HbA1c起始水平都很高，但SU组更高（9.2%vs8.6%）。

　　二甲双胍使用者的粗死亡率低于SU类治疗者（14.4vs50.9/1000人-年）。经多元校正后，SU使用者的生存时间比二甲双胍使用者低38%。所有的亚组比较分析支持二甲双胍在生存时间方面优于SU，且差异均具有统计学意义。

　　最惊人的发现可能是无糖尿病对照组的生存时间比相应二甲双胍使用者低15%。各亚组分析呈现一致的结果，且几乎所有的差异有统计学意义，并且在伴有高危合并症的患者亚组中统计学差异更为显著。进一步分析显示，在校正随访期间心血管预防药物的使用后，整体结果仍然不受影响。

　　分析与评论

　　随机对照试验是公认可信度最高的科学研究，但并不能解决两种药物优劣对比的所有重要问题。而药物注册试验观察时间太短，无法识别临床结局的中期影响。

　　尽管目前呼吁进行更长期的临床试验来评估降糖药物在心血管方面的安全性和益处，但这类研究可能因为对潜在混杂变量控制过多，而导致不能真实反映新药在实际临床实践中的作用。所以，目前非常有必要利用从电子医疗记录中获取的丰富数据资源进行疗效比较研究。这类研究往往需要经过精心设计才能得到有利用价值的结果。上述两篇文章都是很出色的疗效比较研究。

　　Berkowitz及其同事对四种降糖药物进行了头对头的研究，这种比较若是以随机试验的形式进行将会花费巨额资金。研究采用起始治疗至需要强化治疗的时间间隔这一观察指标，令人回想起ADOPT研究，但这项研究增加了在ADOPT实施期间还没有的两种新药物。虽然随访时间尚短，在次要观察指标方面没有得到更多证据，但已经能够证实二甲双胍从起始治疗到接受强化治疗的时间间隔明显优于SU、TZD和DPP-4抑制剂。

　　该研究的主要不足之处在于没有提及患者的HbA1c水平。有研究证实，起始降糖治疗前低HbA1c水平是血糖更易达标和达标维持时间更长的一个重要预测指标。如果研究中四个不同药物治疗组的患者在起始治疗前的HbA1c水平存在显著差别，可能会对后续进行强化治疗的时间间隔有影响。尤其是那些起始选用DPP-4类新型药物进行治疗的患者，可能在基线时的血糖控制相对较差，这是由适应症造成混杂因素的经典案例。即便如此，二甲双胍与其他药物之间仍然存在着本质差异，尽管起始前HbA1c水平的影响可能减弱报道的结果，但不太可能消除所有作用。

　　从起始降糖治疗进展至强化治疗的时间只是诸多评价糖尿病预后方式中的一种，流行病学研究常常将死亡率作为观察终点。Bannister及其同事的研究所采用的终点就是死亡率，该研究设计新颖，首次将接受比较药物治疗的糖尿病患者与没有糖尿病的个体进行比较。

　　二甲双胍相对于SU类有保护性作用的这一结果并不令人惊讶，因为此前UKPDS研究和相继而来的流行病学分析早已得到过相似结论。同样，SU类治疗组与其匹配对照组之间的比较结果也在预料之中，因为根据一直以来的研究报道，糖尿病患者的死亡率约为非糖尿病者的两倍。该研究最有意义的发现要数二甲双胍组与无糖尿病个体之间的比较结果显示二甲双胍有明显的保护性作用。

　　由于二甲双胍在糖尿病患者中的有益作用，研究人员推测该药也能给无糖尿病个体带来益处。然而，近期一项针对无糖尿病者的随机对照研究显示，二甲双胍治疗组与安慰剂对照组在随访18月后的比较中并没有观察到平均远处颈动脉内膜/中膜厚度值的差异。不过这个研究终点还不能充分地确定二甲双胍能否给无糖尿病患者带来死亡率方面获益。

　　关于二甲双胍是否真能降低死亡率的问题，或许不是一个长期的随机对照试验来可以回答的，也不能完全依靠那些可能被设计成探讨优先选择何种降糖药物治疗的头对头研究，因为可供选择的治疗方案随时都在增加。尽管如此，我们仍然能从这种设计严谨的疗效比较研究中学到很多。