2015年糖尿病重要临床进展回顾

　　美国内分泌学会(ACE)、美国临床内分泌医师协会(AACE)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)、中国中华医学会内分泌病学分会、美国糖尿病学会(ADA)、美国糖尿病教育者协会(AADE)、美国营养与饮食学会(AND)等学术组织就糖尿病及其相关并发症发布了一系列的指南和声明。关于降糖药物的选择、糖尿病自我管理教育及支持、血压血脂要求和用药选择、降糖药物的疗效和不良反应等内容有新的建议和推荐。上述内容对于糖尿病的临床诊断和治疗具有重要的指导意义，对此本文进行了综述。

　　回顾2015年糖尿病研究领域的大量基础和临床研究，从不同方向、不同角度对糖尿病及其并发症的临床诊治进行了深入研究，为我们指出了糖尿病的临床管理的最新方向。本文就2015年糖尿病领域重要的指南共识、临床研究等方面进行回顾。

　　一、重要指南与共识

　　1．美国临床内分泌医师协会(AACE)与美国内分泌学会(ACE)联合颁布了2015年糖尿病临床实践指南[1]：指南指出降糖药物的选择应以个体化治疗为原则。(1)HbA1C<7.5%的初治患者可根据情况选用二甲双胍、胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等药物中的一种。(2)对于初始HbA1C>7.5%的患者，应采用二甲双胍(除外存在禁忌证)联合另一种发生低血糖风险低且不增加体重的药物，如GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂；其次是噻唑烷二酮(TZD)类药物和基础胰岛素。(3)对于初始HbA1C>9.0%的患者，建议有症状时启动胰岛素，无症状时联合二甲双胍及其他口服降糖药物治疗。(4)妊娠合并糖尿病的患者，指南推荐使用速效胰岛素类似物以控制孕妇的餐后血糖，而缺乏速效胰岛素类似物时可选择普通胰岛素，基础胰岛素可选择中效鱼精蛋白锌胰岛素、胰岛素泵或长效胰岛素。

　　2．美国糖尿病学会(ADA)、美国糖尿病教育者协会(AADE)及美国营养与饮食学会(AND)的专家共同制定了糖尿病自我管理教育及支持(DiabetesSelf-ManagementEducationandSupport,DSME/S)的联合立场声明[2]。该声明对DSME/S的目标、益处和时机进行了详细的阐述：DSME/S可通过改善患者的生活方式，延缓糖尿病并发症的发生发展，从而有利于降低糖尿病患者的医疗成本。DSME/S整体目标为告知决策、自我照顾、解决问题，并主动与健康护理团队合作以改善患者临床结局、健康状况和生活质量。DSME/S实施的4个关键时机为：(1)确诊时：所有新诊断的糖尿病患者均应获得DSME/S，确保营养和心理健康问题得到正确的处理。(2)年度评估时：需要对患者自我管理和解决问题的能力进行复查与评估，重点关注和解决患者所面临的问题，积极根据患者需要调整治疗方案。(3)出现新的影响自我管理的复杂因素时：如患者身体机能受限、情感因素、基本生活需求以及经济能力有限等。(4)护理方案发生改变时：生活环境改变、医疗保险问题导致治疗发生改变、年龄相关因素变化等。另外，声明还概述了糖尿病教育应涉及的具体内容，对医疗提供者和糖尿病教育者所扮演的角色及行动步骤也作了相关的推荐。

　　3．美国心脏协会(AHA)和ADA联合发布了2型糖尿病成人患者心血管疾病(CVD)预防科学声明[3]。主要更新如下：2型糖尿病成人CVD风险因素的管理：(1)饮食模式可以影响糖尿病的总体控制，指南推荐将碳水化合物监测作为血糖控制的一项重要措施，地中海式饮食可能有助于改善血糖控制和降低CVD的风险。(2)体重管理是糖尿病的关键问题。生活方式的改变可带来3%～5%的体重减轻，并可长期保持，这对健康具有显著的临床效益。推荐体重指数(BMI)≥35kg/m2或肥胖相关合并症(如糖尿病)的成人，如果生活方式干预联合或不联合药物治疗未能有效地减轻体重，可以考虑减重手术。(3)对于大多数患者，推荐将HbA1C控制在≤7%。对于某些病程短、预期寿命长、无明显CVD的患者，在不导致明显低血糖和其他不良事件的前提下，可以考虑更低的目标(HbA1C≤6.5%)。发生过严重低血糖、预期寿命短、晚期并发症、认知障碍、多种共患疾病、联合多种管理措施仍难以达标的患者，目标可适度放宽(HbA1C<8.0%或更高)。(4)血压控制在<140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，对较年轻的患者可采取更低的血压控制标准。药物治疗方案应包括一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。(5)血脂管理：40～75岁、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在1.8～2.3mmol/L的糖尿病患者使用中等强度他汀类药物；对于<40岁或>75岁的患者，临床医师应对他汀治疗的风险和获益进行评估。空腹三酰甘油水平>5.65mg/dl时应优先给予降低三酰甘油治疗。

　　4．2015年ADA和欧洲糖尿病研究协会(EASD)更新了《2型糖尿病患者高血糖管理：以患者为中心的治疗立场声明》[4]。主要更新的声明建议：(1)各种降糖药物的疗效和不良反应：SGLT-2抑制剂可使HbA1C降低0.5%～1.0%，其降糖作用不依赖于胰岛素，因此2型糖尿病患者的任何阶段都可应用此类药物；TZD致膀胱癌的作用有限，但此类药物易导致体重增加和周围性水肿，并且增加心衰发生率和骨折发生的风险；DPP-4抑制剂可能增加心衰发生率，因此至少在心衰患者中应谨慎使用。(2)在无禁忌证、可耐受的情况下，二甲双胍仍然是首选的一线用药。同时声明指出，在肾损伤患者中，男性血清肌酐≥133μmol/L、女性血清肌酐≥124μmol/L禁用二甲双胍。许多专家呼吁放宽这一指标以使更多稳定的轻中度慢性肾损伤患者可以使用二甲双胍。有标准提出禁用二甲双胍的切点应为估算肾小球滤过率(eGFR)<30ml·min1·(1.73m2)－1，在eGFR<45～60ml·min1·(1.73m2)－1时使用二甲双胍应减量，并加强随访。

　　5．ADA发布《2015年ADA糖尿病医学诊疗标准》[5]。其最重要的更新：(1)血糖目标：餐前血糖目标由3.8～7.2mmol/L放宽至4.4～7.2mmol/L；特殊人群如老年人、儿童、青少年以及孕妇的血糖控制应遵循相应的指标，儿童糖尿病患者建议目标HbA1C<7.5%。(2)血压目标：糖尿病合并高血压患者收缩压目标为140mmHg，舒张压目标由80mmHg放宽至90mmHg，部分患者可将血压控制到更低水平。

　　6．2015年世界卫生组织更新了《成人和儿童糖摄入量指南》[6]：该指南强烈建议将成人和儿童糖摄入量减至总能量的10%以下。条件性建议中指出，鉴于已经开展的研究，将游离糖的摄入量减至总能量5%以下(这一建议在世界卫生组织以证据为基础的指南发布系统中被提为"条件性"，游离糖是指添加到食品和饮料中的单糖和双糖以及天然存在于蜂蜜、果汁中的糖)。指南建议将糖摄入量进一步降低到总能量的5%以下，从而降低超重、肥胖和蛀牙的发生危险。

　　7．中国中华医学会内分泌病学分会发布了《中国成人糖尿病肾病临床诊断的专家共识》[7]。该共识强调：(1)糖尿病肾病(diabetickidneydisease,DKD)具备以下两点之一，即可诊断：肯定高血糖与慢性肾脏病(CKD)的因果关系或高血糖是CKD的起始病因或排除了非糖尿病肾病；有病理学诊断的支持。(2)DKD肾脏损伤的评估，应该包括：肾小球病变[临床分期参照2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南，包括肾小球滤过率(GFR)G的分期，尿蛋白排泄A的分期]、肾小管病变、肾脏形态、肾血管四个方面。(3)重视DKD肾脏以外其他病变的评估：DKD患者每年至少评估1次心脑血管疾病(CCVD)的风险；推荐营养师对患者的营养状态进行评估和监测；对其他CKD并发症进行评估(如代谢性酸中毒、电解质紊乱、贫血等)。(4)糖尿病患者CKD、DKD应进行早期筛查，指南推荐所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查CKD，包括肾小球、肾小管、肾脏血管受累的早期筛查等。(5)鉴于DKD的首诊医生常为内分泌专科医生，其对于DKD的诊治经验不足，糖尿病合并肾脏损害严重[eGFR<30ml·min1·(1.73m2)－1或大量蛋白尿等]或原因不明的患者，必要时应转诊至肾病专科，让患者接受专科诊断和管理，从而改善患者预后。

　　8．国际糖尿病足工作组(IWGDF)更新了《国际糖尿病足工作组关于糖尿病患者合并周围动脉病变的诊断、预后和处治临床指南》[8]。更新后的指南最重要建议：(1)糖尿病足感染的诊断与处理：糖尿病足感染必须通过临床诊断，以局部或全身炎症症状或体征为基础，建议使用美国感染学会或IWGDF感染程度分类表进行严重程度的评估。(2)糖尿病足外周动脉疾病的诊断、预后和治疗：指南推荐糖尿病患者至少每年接受一次检查，以明确是否存在周围动脉病变(PAD)，检查项目至少应该包括询问病史和检查足背动脉的搏动。推荐床旁非侵入性检查踝肱指数(ABI)排除PAD。考虑血管再通术时，通过评估下肢动脉血液循环、彩色多普勒超声、电子计算机X射线断层扫描技术血管造影、磁共振血管造影和数字减影血管造影均能获得有用的解剖学信息。糖尿病合并足溃疡和PAD的患者，简单的床旁检查可以预测足溃疡愈合的可能性，若患者符合皮肤灌注压≥40mmHg、趾动脉压≥30mmHg或经皮氧分压(TcPO2)≥25mmHg之中任何一项可至少增加25%的溃疡愈合可能性。当患者足趾收缩压<30mmHg或TcPO2<25mmHg考虑血管开通手术；足趾收缩压<50mmHg或ABI<0.5时，考虑急诊影像学检查和血管开通手术。

　　二、重要临床研究

　　1．心脏代谢疾病协会(AssociationofCardiometa-bolic)对心脏病患者合并糖尿病、卒中、心肌梗死的死亡率进行了研究[9]。该研究共纳入了1960年至2007年91项前瞻性队列共689300例心脏病患者。对于60岁的男性，同时合并上述3种疾病中的2种疾病会使寿命减少12年，同时合并上述3种疾病会使寿命减少14年；60岁的女性患者，上述2种情况分别减寿13年和16年；40岁左右的中年人，患3种疾病的男性和女性分别会减寿23年和20年，超过了终生吸烟(10年)和人类免疫缺陷病毒感染(11年)。这些结果表明，CVD和糖尿病的死亡率不是简单的相加。此研究强调了预防措施的重要性，我们应重视的不仅仅是已经有糖尿病或CVD患者，更应避免已经有CVD的患者罹患糖尿病。

　　2．2型糖尿病患者的血糖控制和心血管结果的后续随访研究[10]：该研究是对退伍军人糖尿病研究(VADT)中1791例受试者的随访研究。研究发现，经历平均为期9.8年随访后，与标准降糖治疗组相比，强化降糖治疗组主要心血管事件发生风险显著下降，但是2组间心血管死亡率和全因死亡率无明显差异。这项研究提示经过近10年的随访，2型糖尿病患者被随机分配到强化血糖治疗组的5.6年间，每1000例每年的主要心血管事件比分配到标准降糖治疗组的少8.6例，但总生存率并没有得到改善。

　　3．中国台湾一项对二甲双胍在晚期CKD的2型糖尿病患者应用安全性和有效性的研究发现[11]：虽然二甲双胍在2型糖尿病合并晚期肾脏疾病患者的使用中可以改善肾脏疾病的预后，但是与不使用二甲双胍的患者相比，死亡率风险比为1.40，故不推荐晚期肾脏疾病的患者使用二甲双胍。

　　4．美国心肌梗死(TIMI)研究组、哈佛大学医学院等对兹各葆疗效国际试验(IMPROVE-IT)的研究结果[12]：该研究纳入起病10天内且已经接受标准规范治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者，其基线水平为LDL-C<3.2mmol/L(未用降脂药物者)或LDL-C<2.6mmol/L(已经接受他汀治疗者)。试验组为依折麦布10mg/d＋辛伐他汀40mg/d，对照组为辛伐他汀40mg/d(如果连续2次LDL-C>2.0mmol/L，则将辛伐他汀剂量递增至80mg)。经历平均6年的随访后，结果显示：(1)与单用辛伐他汀治疗相比，辛伐他汀与依折麦布联用在降低LDL-C水平上效果更明显，可将LDL-C降低至53.7mg/dl(1.4mmol/L)，且可进一步降低ACS患者的主要终点事件发生率。(2)常规剂量他汀联合依折麦布非常安全，与常规剂量辛伐他汀40mg相比，不增加横纹肌溶解、肝酶升高等任何不良反应。

　　5．中国大庆糖尿病预防研究23年后续随访研究[13]：该研究是对中国577例糖耐量受损人群进行生活方式干预6年后的23年后续随访。结果显示，生活方式干预能长期预防糖尿病，减少糖尿病视网膜病变，减少全因死亡率和CVD死亡率。同时，在该研究对糖尿病患者的23年随访中发现患者的首要致死原因仍然为CVD，其中脑卒中致死占一半以上[14]。

　　6．2015年第51届欧洲糖尿病研究学会年会公布了2型糖尿病患者恩格列净心血管结局事件试验结果(EMPA-REGOUTCOME)[15]。该研究纳入7020例2型糖尿病心血管事件高危患者，在标准治疗基础上1∶1∶1随机接受SGLT-2抑制剂恩格列净10mg、恩格列净25mg及安慰剂。平均随访3.1年后结果显示：与安慰剂治疗组相比，具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者应用恩格列净治疗可以显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因死亡率。在安全性方面，接受恩格列净治疗的患者，生殖系统感染率增加，但其他不良事件发生率没有增加。

　　三、降糖药的安全性

　　2015年美国食品药品监督管理局(FDA)警告：(1)SGLT-2抑制剂可能会引起酮症酸中毒和尿路感染，并要求其在说明书中添加黑框提示。其引起的糖尿病酮症酸中毒(DKA)半数诱因不明，一旦确认酸中毒，立即停用SGLT-2抑制剂，同时采取适当的方法纠正酸中毒并监测血糖水平。(2)DPP-4抑制剂可能会引起严重致残性关节痛，虽然在停用药物后，多数患者可最终完全缓解症状，但是部分患者症状严重，需住院治疗，FDA针对此类药物也新增了一个风险警告。

　　众多的临床研究从各个方面探讨了糖尿病的临床诊疗，每个方面都是至关重要的。目前糖尿病的治疗更加注重个体化，因此内分泌医生在行医过程中，应更加关注患者本人的各个方面情况，个性化用药，从而有利于糖尿病的治疗。