浅析西格列汀/二甲双胍固定复方独到之处

　　良好的血糖控制是有效延缓糖尿病并发症的关键。然而，ADOPT研究显示，传统降血糖药物无法阻止2型糖尿病的自然病程，接受传统口服降糖药（包括格列本脲、罗格列酮和二甲双胍）单药治疗的大部分患者糖化血红蛋白（HbA1c）未达标（＜7%），且单药治疗失败率随时间的延长而升高。与单药治疗相比，联合治疗针对糖尿病的多个病理环节，能提供更强效的血糖控制；同时，由于避免了单药不断加量，患者对联合治疗的耐受性也更高。目前，早期积极联合治疗的理念已得到多项指南的认可和推广。固定复方制剂（FDC）作为一种特殊的联合治疗模式，也进入了糖尿病专业人员的视野。西格列汀/二甲双胍FDC即是基于作用机制、药代动力学、疗效和安全性等方面的互补和协同有益作用，将首个上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂与糖尿病一线首选药物二甲双胍制成复方，旨在为T2DM患者提供强效、安全、便利的治疗选择。

　　作用机制：西格列汀/二甲双胍FDC作用互补、协同强效

　　一方面，西格列汀为基于肠促胰素的治疗，可以通过减少体内胰高糖素样肽-1（GLP-1）的失活而升高GLP-1水平，从而促进胰岛β细胞合成与释放胰岛素，并抑制α细胞分泌胰高血糖素，同时增加β细胞数量，减少β细胞损伤所致的继发性药物失效。另一方面，二甲双胍是当前各大指南一致推荐的起始降糖药物。其可减少肝糖输出、增加骨骼肌肉葡萄糖摄取；还通过增加胰岛素受体表达和酪氨酸激酶的活性等改善胰岛素敏感性。两者联合应用对升高GLP-1具有协同效应。

　　同时朱斯普·德罗沙等的研究显示，西格列汀联合二甲双胍较二甲双胍单药治疗能够进一步改善β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，治疗12个月，联合治疗组稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）较二甲双胍单药组显著降低（4.61对5.11，P＜0.05）1。

　　药代动力学：西格列汀/二甲双胍FDC性质稳定、相互作用少

　　作为一种高选择性DPP-4抑制剂，西格列汀相关不良反应较少，在100mg剂量下即可抑制体内97%的DPP-4酶长达24小时。由于较少抑制肝脏细胞色素P450酶，西格列汀与其他药物合用时相互作用的风险较低，尤其是与其他降糖药（如二甲双胍等）联用时，西格列汀药代动力学特征不受影响2。西格列汀和二甲双胍相互作用较少的药理学特性为两药的联合应用提供了安全性基础。研究显示，当二者联用时，二甲双胍和西格列汀原本稳定的药代动力学特征均未发生改变，也无药物间不良反应发生3。另有研究显示，二甲双胍和西格列汀无论是以自由联合方式给药还是FDC形式给药，均能加强血糖控制，不增加低血糖和胃肠道副反应，可作为一线或二线血糖管理的适宜选择4。

　　临床价值：西格列汀+二甲双胍FDC为3类患者带来益处

　　新诊断血糖较高患者治疗：西格列汀+二甲双胍FDC强效降糖、提高达标率

　　一项研究显示，既往未接受治疗的T2DM患者（平均HbA1c为9.8%）随机接受西格列汀与二甲双胍（50mg/1000mg，bid）FDC进行治疗或二甲双胍单药（1000mg，bid）治疗18周，与二甲双胍单药相比，联合治疗组患者的平均HbA1c水平较基线降低更为显著（分别降低2.4%对1.8%）；当患者基线HbA1c水平≥11%时，联合治疗组平均HbA1c降幅较基线高达3.6%；同时，联合治疗组血糖达标（HbA1c＜7.0%）的患者比例也更高（49%对34%）。两组低血糖发生率相当，但联合治疗组胃肠道不良反应少（20.6%对24.6%）。该研究提示，对于新诊断、基线HbA1c较高的糖尿病患者，应用西格列汀/二甲双胍FDC治疗方案可实现血糖强效达标5。基于既往证据，2012年美国糖尿病学会与欧洲糖尿病研究学会（ADA/EASD）联合颁布的T2DM高血糖管理立场声明也提出，对于HbA1c＞9.0%的患者，可直接起始应用联合治疗方案。

　　二甲双胍单药治疗血糖控制不佳者：西格列汀+二甲双胍联合治疗强效达标

　　多项研究表明，在二甲双胍基础上加用西格列汀的降糖疗效与加用磺脲类相当，但前者耐受性更好。一项研究显示，二甲双胍单药血糖控制不佳的T2DM患者随机接受西格列汀（100mg/d）或格列美脲（1mg/d起始，最大滴定至6mg/d）治疗30周，二甲双胍+西格列汀改善血糖的作用与二甲双胍+格列美脲相当，但前者低血糖发生率更低（7%对22%，P＜0.001），西格列汀组患者体重减少0.8kg，而格列美脲组则增加1.2kg7。一项随访长达2年的研究亦显示，西格列汀/二甲双胍联合治疗组患者血糖达标比例高于格列吡嗪/二甲双胍联合治疗组（63%对59%）；与后者相比，前者对血糖的控制更持久，患者的β细胞功能也得到了较好保护；此外，西格列汀长期应用的总体耐受性良好，低血糖风险低较后者更低（5%对34%），且无体重增加8。

　　胰岛素基础上需进行三药联合治疗者：加用西格列汀+二甲双胍强效且耐受性良好

　　丹麦一项研究评估了在胰岛素±二甲双胍基础上加用西格列汀的疗效和耐受性。结果显示，与安慰剂（n=319）相比，西格列汀联合胰岛素±二甲双胍（n=322）治疗24周可显著降低患者HbA1c水平0.6%（P＜0.001），血糖达标的患者比例更多（13%对5%，P＜0.001）；且无论患者使用的是长效、中效还是预混胰岛素，西格列汀联合胰岛素±二甲双胍治疗降低HbA1c幅度的均相当。研究提示，对于胰岛素±二甲双胍血糖控制仍不理想的患者，胰岛素联合西格列汀+二甲双胍治疗不仅改善血糖控制，患者也可良好耐受9。

　　西格列汀/二甲双胍FDC的额外益处

　　从剂型上讲，单片复方制剂不仅服药简单方便，还具有额外益处。回顾性队列研究显示，固定复方制剂提高了患者降糖治疗的依从性11。与自由联合方案相比，DPP-4抑制剂+二甲双胍固定复方制剂可增加额外降糖效益，能使患者HbA1c降幅进一步减少0.25%[P=0.002]12。

　　小结

　　西格列汀与二甲双胍FDC可发挥机制互补作用，针对T2DM的两大核心病理环节，达到协同、强效降糖的效果，且不增加患者体重和低血糖发生风险。临床研究表明，无论是基线HbA1c水平较高患者的新诊断T2DM患者，还是需进行基于二甲双胍或胰岛素的两药或三药联合治疗患者，西格列汀与二甲双胍FDC均可成为有效、安全、便捷的备选方案。