【新证据】美国真实世界超过20万人研究结果为DPP-4抑制剂击破质疑，沙格列汀不增加心衰住院风险

　　2013年9月，SAVOR-TIMI53研究（SAVOR研究）在欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布后，立即引发了国内外医学界的广泛关注和讨论。这项研究在证实新型降糖药二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀的降糖疗效和心血管安全性的同时，也使DPP-4抑制剂卷入了“增加心衰住院风险”的争论中。

　　历时近两年，在2015美国糖尿病学会（ADA）年会上公布的一项基于美国医保理赔数据库的33万人研究终于为沙格列汀“洗刷了不白之冤”：在真实世界中，DPP-4抑制剂并不增加心衰住院风险，相较于磺脲类药物（SU）反而可降低心衰住院风险。

　　SAVOR研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期的临床试验，用于评估沙格列汀在伴有心血管疾病风险的成年2型糖尿病患者中联合降糖治疗的有效性和安全性。该研究共覆盖26个国家和地区的788个研究中心，入组总人数16492人，其中亚裔人群（含中国人群）1800人，中位随访时间2.1年，主要结果于2013年ESC年会上公布，《新英格兰医学》杂志同步发表。

　　该研究显示，沙格列汀在联合现有标准治疗时（联合或不联合其他降糖药物治疗），相较于安慰剂，不增加心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中的主要复合终点发生风险。对于包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心衰住院、因冠脉血运重建住院、因不稳定性心绞痛住院的次要复合终点，沙格列汀组和安慰剂组之间并未观察到具有统计学意义的显著治疗差异。

　　然而，该研究次要终点组分之一——因心衰住院的发生率在沙格列汀组出现了意想不到的不平衡：接受沙格列汀治疗组患者因心衰住院率为3.5%，而安慰剂对照组为2.8%（HR=1.27，95%CI：1.07~1.51，P=0.007）。

　　但除SAVOR研究外，并没有在临床前研究、临床研究和常规药物警戒中观察到DPP-4抑制剂与心衰住院风险相关联的信号。因此，学界围绕“沙格列汀甚或DPP-4抑制剂增加心衰住院风险”展开了一系列争论。美国食品药品监督管理局（FDA）也在今年4月召开内分泌和代谢药物顾问委员会（EMDAC）会议，审慎评估沙格列汀在2型糖尿病患者中的心血管风险特征。

　　此项在2015ADA年会上公布结果的回顾性观察性队列研究利用美国医保理赔数据库，在2型糖尿病患者中评估比较DPP-4抑制剂和SU治疗之间，以及沙格列汀和西格列汀治疗之间的心衰住院风险。研究方法遵照FDA糖尿病药物主动监测规范，纳入2010年8月1日至2013年8月30日期间接受DPP-4抑制剂或SU治疗的33万余例患者，按照倾向得分进行1:1配对分析，这些患者在治疗前12个月（基线）未使用过对照药物。

　　在近11万对接受DPP-4抑制剂或SU治疗的2型糖尿病患者中，按照基线是否合并心血管疾病（CVD）进行分层。分析结果显示，在基线无CVD的患者中，DPP-4抑制剂组因心衰住院的风险显著低于SU治疗组（HR=0.59，95%CI：0.38-0.89，P=0.013）；在基线有CVD的患者中，DPP-4抑制剂组和SU组的心衰住院风险无显著差异（表1）。

　　表1DPP-4抑制剂组和SU组患者因心衰住院风险比较

　　注：DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；SU，磺脲类药物；CVD：心血管疾病

　　在近6万对接受沙格列汀或西格列汀治疗2型糖尿病患者中，按照基线是否合并CVD进行分层。分析结果显示，不论在合并CVD的患者还是不合并CVD的患者中，沙格列汀组因心衰住院的风险均与西格列汀组相当（表3）。

　　表2沙格列汀组和西格列汀组患者因心衰住院风险比较

　　注：SAXA，沙格列汀；SITA：西格列汀

　　研究还对各治疗组之间次要终点（急性心肌梗死住院、脑血管事件住院、不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建以及包括心衰住院在内的所有心血管终点事件）事件风险进行了比较。结果显示，无论患者基线是否合并CVD，DPP-4抑制剂组所有心血管复合终点事件风险显著低于SU组（表3）；沙格列汀组和西格列汀组之间的心血管复合终点事件风险没有显著差异（表4）。

　　表3DPP-4抑制剂组和SU组患者心血管复合终点风险比较

　　注：DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；SU，磺脲类药物；CVD：心血管疾病

　　表4沙格列汀组和西格列汀组患者心血管复合终点风险比较

　　注：SAXA，沙格列汀；SITA：西格列汀

　　综上所述，此项基于大样本真实世界数据的回顾性观察性队列研究证明：DPP-4抑制剂沙格列汀在合并或不合并CVD的2型糖尿病患者中均不增加心衰住院及心血管复合事件风险；在不合并CVD的患者中，DPP-4抑制剂的心衰住院及心血管复合终点事件风险显著低于SU类药物。

　　至此，该研究为“蒙冤”近2年的DPP-4抑制剂沙格列汀洗清了“罪名”在真实世界中，与SU相比，心衰住院风险更低，与西格列汀相比，心衰住院率相当，而ADA大会6月8号公布的TECOS研究显示西格列汀也不增加hHF风险，这两个研究为DPP4抑制剂的心血管安全性又上了一道保险，对临床治疗方案的制定提供了新的参考信息。