【EASD新证据】未来糖尿病治疗一瞥（下）

　　在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2015年会上，一场题为“未来糖尿病治疗一瞥（Aglimpseatfuturediabetestherapy）”的口头报告专场吸引了众多目光，让我们走近这一专题，看看未来糖尿病治疗有可能带来哪些惊喜？

　　基础胰岛素Peglispro疗效优于甘精胰岛素

　　基础胰岛素Peglispro（BIL）是一种新型基础胰岛素，首先在肝脏起效，继而发挥外周效应。本研究是一项随机、双盲、目标治疗的3期临床试验，在使用口服药物的2型糖尿病患者中，探讨BIL与甘精胰岛素相比降低HbA1c是否具有非劣效性。患者被随机分配至上述两种药物组，利用核磁共振（MRI）检测168例患者肝脏脂肪含量。

　　结果显示，第52周时，与甘精胰岛素组相比，BIL组患者HbA1c下降更显著，HbA1c更低（6.9vs7.2%，P<0.001），达标人数更多，日间血糖变异更低。两组总体低血糖发生率相似，但BIL组夜间低血糖发生率更低。尽管BIL组较甘精胰岛素组胰岛素用量更大，但体重增加更少。此外，BIL组与甘精胰岛素组相比，甘油三酯水平增加显著，而HDL-C和LDL-C水平变化不大。两组心血管事件发生率相似。BIL组患者ALT增加4.1IU/L，甘精胰岛素组ALT增加2.0IU/L（P<0.001），BIL组ALT≥3倍上限的患者显著多于甘精胰岛素组，但均未达到急性肝损伤的标准。BIL组患者肝脏脂肪含量未发生改变，但甘精胰岛素组患者肝脏脂肪含量降低。BIL组患者较甘精胰岛素组注射部位反应更多，大多数不良反应为脂肪增生。

　　结论认为，与甘精胰岛素相比，BIL降低HbA1c更显著，夜间低血糖更少，体重增加更少，甘油三酯增加较多，治疗前后患者肝脏脂肪含量无显著变化。

　　每周一次长效胰岛素HM12470的安全性

　　新型长效基础胰岛素HM12470由胰岛素类似物构成。该胰岛素类似物通过非肽基团连接在非糖基化的人类免疫球蛋白片段FC区域，本研究探讨HM12470早期作用的受体信号通路及受体后水平变化，在体外评价该类似物代谢及促有丝分裂效应。在H9C2-E2细胞中利用125I标记的常规胰岛素竞争结合试剂测定HM12470的清除率。分别在H9C2-E2细胞、原代人血管平滑肌细胞（hVSMC）、原代人骨骼肌细胞（hSkMC）中利用WesternBlot分析HM12470、胰岛素115、AspB10和常规胰岛素对胰岛素信号通路的影响。

　　结果显示，在H9C2-E2细胞中过表达人胰岛素受体后，HM12470的清除率与常规胰岛素类似。在受体水平，与胰岛素相比，HM12470和胰岛素115在酪氨酸1146、1150/1151、972位点磷酸化无显著差异。急性状态下，HM12470在hSkMC和hVSMC细胞中并未激动Akt或MAPK信号通路。然而，在暴露于HM1247024或48h之后，hSkMC和hVSMC细胞Akt出现显著磷酸化。值得注意的是，慢性HM12470处理并未引起hSkMC和hVSMC细胞胰岛素受体下游变化。在这些条件下，常规胰岛素和AspB10胰岛素完全封闭了胰岛素受体。与AspB10胰岛素相比，100nM的HM12470并未引起hVSMC增殖。利用36.1nM的常规胰岛素和154.9nM的HM12470处理hSkMC细胞，细胞急性葡萄糖摄取发生在EC50水平。

　　因此，长效基础胰岛素HM12470具有平稳效应。HM12470在体外未增加细胞有丝分裂能力，亦未改变胰岛素受体下游信号通道。因此，每周注射一次HM12470似乎是安全的。

　　葡萄糖激酶激动剂TMG-123在日本健康人群的安全性

　　TMG-123是一种新型葡萄糖激酶激动剂。TMG-123的主要作用可能在肝脏。2型糖尿病患者使用TMG-123可能会获得较好的降糖效果。两项I期临床试验在日本健康男性受试者中评估了单剂口服不同剂量TMG-123的药代动力学（PK）、药效学（PD）以及耐受性。

　　研究者在96例20~34岁健康男性中开展两项随机、双盲、安慰剂对照研究。空腹状态下，受试者接受1mg~160mgTMG-123或安慰剂治疗。TMG-123160mg无严重不良事件或低血糖。心电图、生命体征及实验室检查等指标均未出现异常。空腹状态下所有剂量TMG-123均被快速吸收，1h达峰值。在第一项研究中，血浆TMG-123的峰值和曲线下面积（AUC）在40mg时开始增加，而第二项研究则显示在80mg、160mg时开始增加。与空腹相比，餐后30min服用TMG-123对峰值没有任何影响，AUC轻度增加，达峰时间有所延迟。血浆浓度在200ng/ml时，TMG-123降糖作用呈现显著剂量依赖性。降糖作用在空腹期间一直维持。服用TMG-12380mg后半小时，血清胰岛素水平显著增加，胰高糖素变化无剂量依赖性。

　　因此，肝脏葡萄糖激酶激动剂TMG-123单剂口服耐受性好，空腹状态下可快速吸收，进食对吸收无影响，TMG-123用于健康人群安全有效。