【专题笔谈】磺脲类药物的过去、现在和未来

　　磺脲类药物（sulfonylureas，SU）是临床上最早投入使用的口服降血糖药，其发现可追溯到20世纪40年代。经过60年的深入研究，SU已发展至第三代，其降糖机制被进一步挖掘，安全性逐步提升，而不良反应不断降低。因而，SU目前仍处于重要的地位，本文就SU的发展历史、中国证据、作用特点以及指南地位做一述评。

　　一、SU的发展历史

　　1942年，在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现部分患者在接受治疗后不明原因死亡，分析其原因表明患者均死于低血糖发作。此后，对磺胺类抗生素进一步研究发现其存在明确的降血糖作用，而其降糖效应是通过胰腺实现的，这是人们第一次发现其具有降糖特性。在随后的研究中，人们合成了第一代SU，并陆续形成了氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等，开创了不需要胰岛素注射治疗糖尿病的先河。

　　经过半个多世纪的发展，SU已经发展成为种类众多，应用最为广泛的降糖药物之一。SU亦经历副作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用广泛的第二代，目前以格列美脲为代表的第三代口服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均发生了巨大改进。

　　1．第一代SU：

　　作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模式，第一代SU曾被广泛使用近半个世纪，目前临床上已较少使用。主要原因是：首先由于其与SU受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常需口服较大剂量才能发挥降糖作用；再则由于第一代SU作用时间及用药剂量的难控制性，频发的低血糖反应阻碍了其进一步使用；第三，第一代SU还具有一定的肝功能损害、抗利尿激素不适当分泌等作用，因而往往需要定期监测肝功能、电解质等。

　　2．第二代SU：

　　与第一代相比，第二代SU具有降糖作用强、不良反应少、失效率较低等优势。格列本脲是最早应用于临床的第二代SU，其降糖效果强、半衰期长，因而在临床使用中仍频发低血糖，由于主要通过肾脏排泄，故其使用受到了患者年龄和肾功能的限制。此后，第二代SU进一步发展，其作用方式、代谢方式以及药物相互作用均不断改进，如格列吡嗪及格列喹酮具有较短的半衰期，较低的低血糖发生率。格列吡嗪及格列齐特有改善胰岛素早期时相分泌的作用，为减少给药次数，分别改为控释和缓释剂型提高了用药的依从性。此外，第二代SU还具有众多的降糖以外的作用，如格列吡嗪、格列齐特可减少血小板凝聚性，改善凝血及纤溶功能，改善血管内皮功能。上述作用可能是其具有独特的氨基氮杂双环辛烷结构，从而减少了氧化应激反应。

　　3．第三代SU：

　　与第一、二代SU结合受体分子质量140000蛋白的模式不同，以格列美脲为代表的第三代SU通过受体分子质量65000蛋白而发挥作用，其分子量较小，有利于受体-配体的迅速结合与解离。其与受体结合迅速，能更快和更有效地刺激胰岛素分泌，而解离速度快，则使低血糖发生率减少。第三代SU还具有胰腺外作用，如抗氧化应激、减轻胰岛素抵抗以及减少肝糖原产生等作用。

　　二、SU临床应用的中国证据

　　60年前我国与全球几乎同步开始SU的临床应用，由于中国成人2型糖尿病（T2DM）患者体质指数（BMI）较低、糖尿病肾病发生率较高且胰岛β细胞功能损害更明显，胰岛素促泌剂更符合中国成人T2DM患者的特点[8]。因此，迄今SU仍是我国使用最广泛的一线口服降糖药。无论是单药治疗还是联合应用，在我国已积累了较多临床应用证据。

　　1．SU单药治疗：

　　早在1955年，上海市第一人民医院胡远峰教授即从德国引进第一代SUBZ-55与D860，率先在国内开展对SU的疗效及安全性的临床研究，1957年即在《中华医学杂志》撰文陆续发表，指出SU是一种口服有效的抗糖尿病制剂，成年后发病患者75%~85％治疗有效，其中45岁以后发病患者的有效率为92.3%，患者性别与药物疗效无关。格列吡嗪是第二代SU，胡远峰等于1985年应用格列吡嗪治疗62例非胰岛素依赖型糖尿病患者，在新近诊断未经治疗的41例中，有效35例（85%），21例各种磺脲化合物治疗失效者，有效12例（57%）。治疗有效者，治疗后血糖均较治疗前显著减低，餐后2h血清胰岛素水平明显升高。可见SU在中国应用的悠久历史。而随着新药研发的日新月异，目前SU的安全性及作用方式发生了巨大改进。张俊清等研究证实，SU单药治疗可以有效降低不同BMI水平中国T2DM患者空腹和餐后2h血糖以及糖化血红蛋白（HbA1c)，不增加空腹胰岛素水平，且能降低稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），对体重影响较小，对血压、血脂无不良影响，而在试验过程中主要不良反应为低血糖反应和消化道症状。

　　2．SU与其他口服降糖药物联合治疗：

　　Weng等发表在Lancet上的研究证实，对于基线HbA1c更高的患者，SU联合二甲双胍短期口服强化方案的疗效与胰岛素相当。此外，还有研究显示，对SU与二甲双胍联合治疗仍控制不佳的中国T2DM患者，加用二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂可以显著改善血糖控制的同时不增加体重及低血糖发生风险。ADVANCE研究提示，以SU为基础的强化治疗方案的降糖疗效随基线HbA1c水平而增加，对基线HbAlc高的患者降糖疗效更好。

　　3．SU联合胰岛素治疗：

　　一项随机对照研究，纳入39例口服降糖药血糖控制不佳的中国T2DM患者，随机添加甘精胰岛素或中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH)，两组均联用格列美脲，治疗16周后，格列美脲联合胰岛素治疗可使血糖控制得到更显著的改善。另一项随机对照研究中，26例继发性SU失效的T2DM患者，改用甘精胰岛素加格列美脲及阿卡波糖治疗3个月，结果提示甘精胰岛素联合格列美脲及阿卡波糖能有效改善SU失效的T2DM患者的血糖控制。

　　上述证据支持SU在中国T2DM患者中的应用。然而，目前尚无针对SU与其他一线推荐用药在中国人群中开展的头对头研究。

　　三、SU的作用机制及特点

　　1．SU的作用机制：

　　在SU60年的发展过程中，其降糖机制不断得以阐明。SU发挥降糖作用主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而实现的。细胞膜密集分布着腺苷三磷酸（ATP）敏感的钾离子通道（KATP），SU通过与SU受体（SUR）的结合，引起KATP关闭，进而促使细胞去极化、电压依赖型通道开放、钙离子内流，最终导致富含胰岛素的分泌颗粒胞吐、胰岛素释放入血。不同磺脲药物作用于不同的SU受体亚单位，第三代SU作用于受体65000蛋白，加强Ca2+依赖的胰岛素释放。但其药效具有个体差异，10%～20％的患者最初服用后治疗失败，10%～20％的患者则疗效高于平均水平。SU的受体选择性和受体基因多态性可能是影响其临床安全性和疗效的重要因素。

　　2．SU的作用特点：

　　（1）对细胞的作用：研究发现，长期应用SU可以增加大约25％的第2时相的胰岛素分泌。多项研究表明，第一、二代SU对胰岛β细胞有诱导凋亡增加的作用，其主要机制是K通道关闭后Ca2+内流的超负荷和胰岛β细胞活化后产生的大量自由基损伤，但目前仍存争议。ADOPT研究显示，格列本脲单药治疗5年以上继发失效的累计发生率为34%，明显高于二甲双胍等其他药物，其可能的机制包括胰岛β细胞对于SU渐不敏感或者SU引起了胰岛β细胞凋亡。（2）对外周组织的作用：SU还可改善胰岛素抵抗，提高周围组织对胰岛素的敏感性，即胰外增敏作用。T2DM患者肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往处于胰岛素抵抗状态，进而导致葡萄糖利用率降低。在肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4）的转位是重要步骤。研究表明，格列美脲可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。在达到相等降糖效果情况下，与格列本脲相比，格列美脲还可节约41％的内源性胰岛素。（3）心血管安全性：SUR除存在于胰岛β细胞外，还广泛分布于人体其他组织，激活心血管系统的SUR可能会产生一系列不利影响。SU直接作用于心肌及血管平滑肌细胞表面的SU2A和SU2B受体，使KATP通道关闭，影响了心肌的缺血预适应机制，这对缺血时心肌的自我保护是不利的。不同的SU对SUR的亲和力不同。SU对胰岛β细胞的组织特异性越高，对心血管系统的不利影响越小，如格列齐特、格列美脲、格列吡嗪相较于格列本脲，对胰岛β细胞的SUR1特异性更高，心血管安全性更高。

　　从20世纪70年代开始，SU的心血管安全性面临诸多质疑。1975年美国大学组糖尿病计划（UGDP）的研究发现，T2DM患者应用甲苯磺丁脲治疗组其心血管疾病死亡率较安慰剂组明显增加，由此引发了关于SU对T2DM患者心血管系统安全性的争论。Scheen对5797例T2DM患者进行了近5年的随访研究，所有受试者分成三大组，分别只接受第一代SU、格列本脲和二甲双胍，结果各组的全因死亡率分别是67.6双、61.4双、39.6双人／年，且此研究中T2DM患者的死亡率与SU用量呈剂量相关性。Schramm等研究发现，与二甲双胍相比，格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲使患者的死亡风险上升了33%~43%。而服用单药格列齐特或瑞格列奈的患者的全因死亡风险与服用二甲双胍的患者相似。

　　近年来的研究表明SU并不增加心血管疾病死亡率。Meier等对T2DM患者急性心肌梗死后的长期生存率进行了研究，结果表明在至少3年的随访中，SU组和非SU组的生存率并无明显差别。Gangji等Meta分析比较格列本脲和胰岛素的心血管事件发生情况，结果显示格列本脲并不增加心血管事件发生和死亡。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）及其后续随访研究等多项大型临床研究证实，SU或以其为基础的降糖治疗方案可消除不良代谢记忆效应，明显降低糖尿病微血管并发症、大血管并发症及全因死亡风险。SU对于预防晚期并发症和心血管事件与胰岛素同样有效，并未发现增加心血管死亡风险。

　　目前并无前瞻性大样本的随机对照研究支持SU可能增加心血管事件风险，未来有关这方面的大规模前瞻性研究仍值得期待。

　　四、SU在指南中的地位

　　SU在临床应用已达半个多世纪之久，其临床疗效被大量循证医学证据及实践经验所证实。SU既可单用于胰岛β细胞尚具有一定分泌功能且无禁忌证的T2DM患者，也可与包括二甲双胍在内的多种降糖药联合应用。在新型降糖药不断涌现、循证医学证据不断累积的今天，SU仍然是各国临床指南推荐的核心降糖药物之一。

　　中国2型糖尿病防治指南（2013年版）指出，生活方式干预是T2DM的基础治疗措施，如果单纯生活方式干预的治疗不能使血糖控制达标，必须开始药物治疗。对于不适合二甲双胍治疗者，可选择包括SU在内的胰岛素促泌剂作为替代二甲双胍的一线备选降糖药物。如单独使用二甲双胍而血糖仍未达标，可加用胰岛素促泌剂。SU如果使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者。SU还可以导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。患者依从性差时，建议每天一次服用SU。

　　美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD)2015年更新了《2型糖尿病患者的高血糖管理：以患者为中心的治疗声明》。在二甲双胍治疗3个月血糖控制不佳后，可考虑在二甲双胍的基础上联用SU，对于用餐时间不规律或使用SU时出现餐后低血糖的患者，可用速效促泌剂（氯茴苯酸类）替换SU。针对SU的特点，指南指出其具有临床用药经验丰富、降低微血管病变风险（UKPDS研究证实）以及价格低廉的优点。但同时其可导致低血糖、体重增加，耐久性较差，且对于降低心肌缺血预适应方面仍存有争议。

　　国际糖尿病联盟（IDF）指南指出，SU可作为一线备选及二线治疗药物。对于胰岛素分泌不足、体重较轻的T2DM患者以及初始HbA1c水平较高、需要接受联合降糖药物治疗的T2DM患者，SU仍不失为二甲双胍较为理想的联合用药选择。

　　五、结语

　　SU作为胰岛素促泌剂，是过去60年里T2DM药物治疗领域的一个里程碑，在口服降糖药中亦占有举足轻重的地位，是多数权威T2DM防治指南推荐的核心降糖药物之一。SU经长时间应用及大型临床研究证实，降糖疗效肯定且降糖作用强、安全性高，可减少微血管并发症的发生，早期使用还可减少大血管并发症和全因死亡的发生。不可否认SU会增加一定的低血糖风险，尤其在老年及肾功能不全的特殊人群中。SU与其他作用机制互补的药物联用，可多方面干预糖尿病发病环节，使患者血糖得到有效的控制，因此，SU仍不失为二甲双胍较为理想的联合用药选择。

　　由于患者的耐受性、依从性及经济条件差别较大，因此在临床实践中应根据患者特点选用合适的SU，并制定个体化降糖方案。随着新一代药物的研发，其不良反应、降糖效果、药代动力学均在不断改进。未来进一步开发更为完善的新一代SU，将对糖尿病患者血糖控制达标做出更多的贡献。

　　备注：本文特别献给已故上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢学科创始人，我国德高望重的内分泌学家、糖尿病学家及医学教育家，一代医学大师胡远峰教授