科普 | 二甲双胍是心衰患者绝对禁忌吗？（下）：应用于心衰患者的7大可能性分析

　　几乎所有类型的大血管病变均可引起心力衰竭。糖尿病患者心力衰竭主要由其心血管并发症引起，而导致心血管并发症的机制不仅包括传统的危险因素，如高龄、高血糖、血脂紊乱、高血压、吸烟和肥胖等，还包括高胰岛素血症和胰岛素抵抗、内皮细胞功能受损、纤溶系统异常、氧化应激反应增强、慢性炎症因子和细胞因子增高等非传统危险因素。此外，糖尿病心肌病(DCM)也可以发展为心力衰竭。目前认为糖尿病心肌病是一种发病不依赖于高血压、冠状动脉疾病和其他心脏疾病的原发性疾病，可能是由于糖脂代谢异常导致心肌细胞内钙稳态失衡、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活和氧化应激，最终导致心室重塑而易发生心衰。近年来越来越多的研究发现，二甲双胍具有降糖作用以外的心血管保护作用，这种保护作用的具体机制仍不明确，它可能通过减少上述心血管事件的危险因素而达到心血管保护作用，从而延缓心衰的进展。具体机制探讨如下。

　　1.二甲双胍抗高血糖及减轻体重作用

　　高血糖时，血红蛋白与葡萄糖结合成糖化血红蛋白(HbA1c)。UKPDS研究结果表明，HbA1c的平均值是一个预测心血管事件的指标。同时，糖尿病患者的“高糖毒性”也是导致心血管事件的一个重要因素。二甲双胍应用于临床已有半个世纪，其降糖效果确切(具体机制如前所述，此处不再赘述)，可以有效降低HbA1c，减轻高糖毒性，减轻心血管疾病的发生风险。肥胖是指由遗传和环境因素共同作用下引起体重增加，体内脂肪堆积和(或)分布异常。糖尿病患者中肥胖占绝大多数，尤其是中心性肥胖。而中心性肥胖和高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等各种心血管危险因素相关联。二甲双胍可以抑制食欲进而有效控制体重。因此，糖尿病肥胖患者推荐尽早应用二甲双胍，减轻体重，从而延缓心衰的进展。

　　2.二甲双胍改善脂代谢及降低血压作用

　　国内外研究表明，二甲双胍可抑制脂肪分解，降低甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平，改善糖脂代谢紊乱[19,20]。其中HDL-C降低、LDL-C升高是心血管事件的独立危险因素。因此，二甲双胍可能通过改善血脂紊乱而降低心血管事件的发病风险。糖尿病患者大多会有血压升高，而血压升高导致心室射血时后负荷过重，为克服增高的阻力，心室肌代偿性肥厚以保证射血量。持久的压力负荷(后负荷)过重，心肌必然发生结构和功能改变而终致失代偿，心室排血量下降，进而导致心衰。

　　近年来的研究发现，二甲双胍有降低血压的作用，其机制可能与减轻体重、改善胰岛素抵抗等有关。但有部分学者认为二甲双胍本身没有降压作用，而是协同降压药增加降压效果。王建华等研究发现，降压药合并二甲双胍治疗组较单用降压药组血压、血脂和体重下降更明显，提示高血压患者降压治疗的同时加用二甲双胍，在改善脂代谢的同时可取得良好的协同降压效果。无论是二甲双胍本身的降压作用，还是协同降压药取得的良好降压效果，其结果都是使血压得到良好控制。而血压的有效控制是预防心衰进展的关键。

　　3.二甲双胍改善高胰岛素血症与胰岛素抵抗

　　胰岛素抵抗(IR)是指机体对一定量(一定浓度)胰岛素的生物效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性下降和反应性下降。2型糖尿病患者大多有高胰岛素血症和胰岛素抵抗，此二者又可促进心衰的发展，其机制主要为：

　　①激活RAAS系统。RAAS被激活后，血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞等发生一系列变化，称之为细胞和组织的重塑，加重心肌损伤和心功能的恶化，后者又进一步激活神经体液机制，如此形成恶性循环，使病情日趋恶化，逐步发展为心衰；

　　②IR使心肌能量不足而发生进行性纤维化和心肌细胞存活数量的减少，引起或加重心衰；

　　③高胰岛素血症可损害内皮依赖性血管舒张功能，导致外周组织缺氧加重和心脏后负荷进一步加重；

　　④高胰岛素血症使总外周阻力增加，加重心脏后负荷，使水、钠重吸收增加而加重前负荷；

　　⑤持续的高胰岛素血症可刺激瘦素的释放，而瘦素与心力衰竭呈正相关。可见IR和高胰岛素血症是糖尿病和心衰患者共同的病生理学基础。IR治疗的原则是增加机体对胰岛素的敏感性。

　　二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，可以减轻IR，降低血浆胰岛素水平。主要机制为：通过抑制细胞线粒体呼吸链复合体-1，使ATP减少，激活AMPK，进而增加外周葡萄糖的摄取、增加胰岛素敏感性和增加脂肪酸氧化，进而改善胰岛素抵抗；此外，二甲双胍还能上调胰岛素受体数目，增加胰岛素与靶器官受体的亲和力并加强受体后作用，增强胰岛素敏感性。由此可见，二甲双胍可通过多种机制改善IR，延缓心衰的进展。

　　4.二甲双胍改善内皮细胞功能

　　血管内皮是一个复杂的内分泌器官，它对于动脉硬化的发生起到“第一道防线”的生理防御作用。近年来大量研究表明，内皮细胞功能异常在糖尿病前期就已经存在，随着血糖升高，患者内皮细胞功能受损逐渐加重，使动脉硬化的病理改变不断恶化，最终导致心血管事件的发生。体内外研究均证实，二甲双胍可增加内皮一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化及其表达，从而增加血浆—氧化氮水平及降低全身血管阻力，起到改善内皮功能的作用。此外，二甲双胍降糖作用确切，遏制了高糖毒性引起的内皮损伤。二甲双胍通过改善内皮细胞功能阻止了心血管事件的进展。

　　5.二甲双胍改善纤溶凝血系统的稳定性

　　纤维蛋白溶解系统的稳定代表着纤溶酶原激活物(t-PA)与其抑制物(PAI-1)之间的平衡。过度的抑制纤溶将会导致凝血和血栓的形成(心衰的重要过程)。糖尿病患者存在着纤溶、凝血机制异常，其中最重要的归结于改变了t-PA与PAI-1之间的平衡。胰岛素、前胰岛素、VLDL-C及各种细胞因子均可调节PAI-1的合成和释放。当存在高胰岛素血症、高血糖及胰岛素抵抗，患者血FFA升高时，肝脏合成PAI-1增多，PAI-1的含量和活性增高导致纤溶受到抑制，从而促进糖尿病患者高凝、低纤溶活性和高血黏度的发生和发展。糖尿病患者的凝血异常还包括血浆纤维蛋白原、Ⅴ因子、Ⅱ因子和Ⅶ因子的改变。二甲双胍可溶解纤维蛋白，抑制PAI-1，减少血小板的黏附、聚集，减少纤维斑块的孔径，这为阻止血栓形成提供了重要依据。另外，还可以通过降低vonWillebrand因子、可溶性血管细胞黏附因子-1、可溶性E-选择素、纤溶酶原激活物抑制剂等来改善纤溶凝血系统的稳定性。

　　6.二甲双胍的抗炎作用

　　大量研究发现，许多炎症因子与糖尿病及其并发症有一定关联。糖尿病其实也是一种慢性炎症性疾病。各种心血管事件均伴随着机体的慢性炎症状态，炎症参与其发生和发展。备受关注的一类炎性标志物CRP，它和心血管疾病密切相关，其慢性升高与心血管事件的发生率呈正相关。大量研究表明，二甲双胍可通过抑制NF-κB的活化来降低血清CRP水平。NF-κB是一种调控基因转录的重要因子，参与调节机体炎症反应。NF-κB的活化导致其下游炎症因子的产生和释放增加，从而引起炎症反应。体外研究证实，二甲双胍可通过活化AMPK来抑制NF-κB的活化，从而减少炎症因子和黏附分子的表达和释放。以上各项证据表明，二甲双胍可抑制慢性炎症反应，从而降低炎症性心血管事件的发生率。

　　7.二甲双胍对糖尿病心肌病心衰的作用

　　糖尿病心肌病(DCM)发病机制复杂，目前研究主要认为其与糖尿病微血管病变、葡萄糖转运体消耗及胰岛素抵抗、游离脂肪酸升高等因素有关，而高血糖状态和底物代谢紊乱等又直接与心肌细胞收缩功能降低相关，由此可见，调节代谢紊乱是治疗的关键。二甲双胍除了能降低血糖外，还对代谢紊乱有一定的作用(具体机制不再赘述)。游琼等人的研究结果显示，二甲双胍联合抗心力衰竭药物治疗12个月可以在不改变心率与血压的基础上有效减少DCM心力衰竭的急性发作次数，并且能够增加运动耐量。促使糖尿病患者发生心衰的危险因子都不是独立存在的，它们相互联系、相互影响，共同导致心衰的发生，促进其发展。而二甲双胍可以从多个方面干预这些危险因子的作用，从而起到一定的心血管保护作用。

　　综上所述，二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险性极小，同时它又有一定的心血管保护作用。而部分2型糖尿病患者同时合并有心衰，对稳定性心衰患者，可以积极应用二甲双胍，但同时要注意用药个体化，慎重地评估其他应用二甲双胍的禁忌证，权衡治疗的风险和预期获益，以达到治疗方案的最优化和患者获益最大化。同时，由于现存研究的种种局限性，还需要可信度更高的研究来证明二甲双胍能被安全用于糖尿病心衰患者。