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科普 | 二甲双胍是心衰患者绝对禁忌吗?(上):过去对二甲双胍心衰禁忌的看法

摘要:以往的认识中,二甲双胍被认为是糖尿病心衰患者的禁忌证,大批的糖尿病患者由于心衰而禁忌使用二甲双胍。研究表明,二甲双胍是目前唯一有证据表明可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的口服降糖药物。

  与正常人群相比,糖尿病患者罹患心衰的危险性更高。有研究明确指出糖尿病是心衰的一个独立危险因素(HR1.74)。UKPDS研究结果提示,每增加一个单位的糖化血红蛋白(HbA1c),患心衰的危险性就增加10%~15%。在对4585例新诊断糖尿病患者进行为期10年的随访过程中发现每年每1000名患者中有2.3%~11.9%的患者发生心衰。与不伴有心衰的糖尿病患者相比,此类患者的临床预后更差,糖尿病患者伴有心衰和不伴有心衰的5年死亡率分别是45%和24%。

  口服降糖二甲双胍应用于2型糖尿病治疗已有50年的历史,其降糖作用已得到公认。随着对其降血糖和降糖外作用的研究不断深入,它的临床应用范围也在不断扩展,在调节血脂、治疗多囊卵巢综合征和抗乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌等肿瘤,以及对非酒精性脂肪肝的治疗等方面都有了新的进展。以往曾认为,二甲双胍有增加乳酸酸中毒的可能性,是心衰患者的绝对禁忌药物,但近年来却有证据显示,二甲双胍不仅不增加糖尿病患者心衰的风险,还可能对使用者有心脏保护作用。因此,客观真实地评价二甲双胍对心衰患者的作用,正确指导医生对二甲双胍的应用就显得很有必要。

  过去对二甲双胍心衰禁忌的看法

  1957年,二甲双胍在英国首次进入临床,由于可以降低肥胖患者的病死率而被推荐用于2型糖尿病患者,迄今为止,在临床应用已达半个多世纪。与其他口服降糖药物相比,它可以降低2型糖尿病患者心血管事件的死亡率,减小肥胖患者心肌梗死死亡的风险。然而,由于一种较早的双胍类药物——苯乙双胍在临床应用中发生了一些致命性乳酸酸中毒事件而被撤出市场,人们开始担心二甲双胍也会引起这种致命性的不良反应。既往认为,当机体发生心衰、心肌梗死等诱发组织缺氧状态的疾病时,二甲双胍由于增加乳酸的产生,会使乳酸酸中毒的发生风险增加,因而将其列为心衰患者的绝对禁忌药物。但是,近年来的研究表明,二甲双胍发生乳酸酸中毒的可能性极小。一项对194项有关二甲双胍研究的荟萃分析结果发现,应用二甲双胍治疗期间患者的平均乳酸浓度为1.26mmol/L,与非双胍类药物比较差异无统计学意义(P=0.07)。Salpeter等的研究表明,对没有绝对禁忌证的患者来说,二甲双胍不会增加乳酸酸中毒的风险。他们对70490例年龄在65岁以上服用二甲双胍的糖尿病患者(这些患者都有不少于一个二甲双胍应用禁忌证)进行统计,结果发现无一例患者发生乳酸酸中毒。从以上种种研究结果可以得出,二甲双胍发生乳酸酸中毒的可能性很小。

  二甲双胍和苯乙双胍(降糖灵)虽然同属于双胍类药物,且化学结构类似,但它们的作用机制却有很大差异。苯乙双胍作为一种较老的双胍类药物,它抑制电子传递链,损害氧化磷酸化,进而抑制乳酸的氧化。同时,苯乙双胍还增加乳酸从肌肉中释放,因而使乳酸的产生和氧化不平衡,引起乳酸酸中毒。而二甲双胍不抑制电子传递链,它增加乳酸的氧化,而不改变乳酸从肌肉中的释放,极少引起血乳酸浓度升高。因此,可以说有关二甲双胍致乳酸酸中毒的顾虑被人们主观夸大了。况且,糖尿病本身也是乳酸酸中毒的一个危险因素,即便有极少数报道糖尿病患者应用二甲双胍后引起乳酸酸中毒,也可能是由于糖尿病本身而非二甲双胍所致。因此,由于乳酸酸中毒的发生率极低,它不应该成为糖尿病心衰患者应用二甲双胍的顾虑。

  二甲双胍应用于心衰患者的研究分析评价

  以往的认识中,二甲双胍被认为是糖尿病心衰患者的禁忌证,大批的糖尿病患者由于心衰而禁忌使用二甲双胍。研究表明,二甲双胍是目前唯一有证据表明可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的口服降糖药物。早在1998年UKPDS34即已发现,与采用饮食控制的传统治疗组相比,使用二甲双胍治疗可以使糖尿病相关的任何终点事件、糖尿病相关的死亡、全因死亡、心肌梗死显著降低,可以降低心肌梗死39%,降低全因死亡率36%,降低卒中率41%,显著优于磺脲类药物和胰岛素治疗组[13]。而使用磺脲类或胰岛素治疗组,各种终点事件的危险都下降,但下降没有显著性意义,甚至同二甲双胍组相比显著提高了卒中的风险。因而,可以得出结论,除减少长期高血糖所致的糖毒性外,二甲双胍尚具有心血管保护作用。2008年对10年前参与UKPDS试验患者随访再次明确,二甲双胍强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应。

  2008年,加拿大糖尿病协会《临床实践指南》指出应该将二甲双胍作为糖尿病心衰患者的一线用药。Solskov等亦报道二甲双胍对缺血再灌注所致心脏损伤有保护作用,并推测这种保护作用可能是通过激活AMP激活的蛋白激酶来实现的。2009年,日本的一项动物实验结果表明,二甲双胍通过激活AMPK来抑制氧化应激所致的心肌重塑进而延缓心衰的发展过程,推测二甲双胍将会是糖尿病心衰患者的一种潜在的治疗药物。最近一项研究指出,糖尿病心衰患者应用二甲双胍,尽管在某些情况下有发生致命性乳酸酸中毒的可能性,但总体看来,患者的临床获益仍旧大于预期风险。总之,目前对二甲双胍应用于糖尿病心衰患者持积极态度。但由于以往对二甲双胍心衰禁忌的顾虑,在临床上难以大规模应用于心衰患者,从而缺乏大样本量的前瞻性研究来证明其应用于心衰患者的获益情况。因此,临床上对此还存有争议,尚无定论。为合理有据地评估二甲双胍能否应用于心衰患者,有待于开展大规模临床试验来进一步深入探讨。

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