临床热点聚焦：2型糖尿病患者如何选择新药？

　　新型降糖药物疗效肯定

　　CharlesP.Vega教授：欢迎来到Medscape糖尿病关键问题环节。我是ChuckVega，加州大学家庭医学临床教授，今天南加州大学（USC）Keck医学院的内分泌学教授AnnePeters加入了我们的讨论。Peters教授也是南加州大学临床糖尿病项目的主任。

　　此前，我们曾讨论过“血糖控制目标和血脂管理”方面的话题（详见6月5日微信），今天我们要讨论的是“如何让患者达到血糖控制目标”。在过去几年里，有多种新型降糖药物上市。这些药物疗效肯定，且低血糖风险普遍较小，有些还有减重的益处。这些优势都很重要，如在减轻体重方面，许多糖尿病患者都难以达标。当然，这些新型药物也存在缺点和相关风险，我们接下来会逐一解析。Peters教授，我希望了解您对这些新药如何应用于临床的看法。在应用这些药物治疗2型糖尿病患者时，什么才是最佳实践？

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　　DPP-4抑制剂

　　CharlesP.Vega教授：首先，我想谈谈二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。这类药物的优点之一是耐受性良好。还有一个额外优势是调整剂量后可用于肾脏疾病患者（有些降糖药物如二甲双胍可能就不宜用于肾脏疾病患者）。DPP-4抑制剂的缺点之一是仅能轻到中度降糖。DPP-4抑制剂可与其它药物联用，但是对于糖化血红蛋白（A1c）11％的患者，DPP-4抑制剂的疗效也仅是使A1c降低0.5％-1％。你如何看待DPP-4抑制剂这类药物？

　　AnneL.Peters教授：首先，我想说说二甲双胍，因为二甲双胍是我们治疗2型糖尿病一个最好的药，二甲双胍可以与其它各类降糖药联用。二甲双胍必须是基础治疗。但是有些患者因为无法耐受胃肠道（GI）副作用或肾功能不全不能使用二甲双胍。DPP-4抑制剂是新一代药物，作用温和。耐受性很好，每日服用一次。无论患者肾功能不全的程度如何，都可以使用DPP-4抑制剂，例如单用linagliptin无需做任何剂量调整。如果需要将一位患者的A1c从7.4％下降到6.8％，我倾向于使用DPP-4抑制剂。我常使用DPP-4抑制剂治疗A1c降幅较小的患者，它不会导致低血糖或体重变化。但药物成本是需要顾虑的问题。

　　对于需要使A1c降低更多的患者，我倾向于使用其他药物。但我经常使用DPP-4抑制剂治疗老年体弱，特别是肾功能不全的糖尿病患者。我接诊过肌酐2mg/dL、接受餐时基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者，我会停用餐时胰岛素，使用基础胰岛素联合DPP-4抑制剂治疗。如果我可以用它来简化治疗方案，减少低血糖的发生，让患者更容易达到血糖控制目标，我就会这么做。但这并不适用于所有患者。现在有1000种不同的组合，但我倾向于开始时使用二甲双胍，在随后的治疗中加用其它药物。如果患者A1c高于7.5％，如果患者需A1c大幅降低，我将使用其它药物。

　　GLP-1受体激动剂

　　CharlesP.Vega教授：说到大幅降低A1c，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂改善A1c的疗效较好；此外这类药物还可以减轻体重，大多数研究报道GLP-1激动剂可使体重减轻1-4kg。但不良事件是一个问题。治疗成本也是所有这些新药物的一个普遍问题。像许多较新的药物一样，GLP-1受体激动剂更贵。GLP-1受体激动剂也有一定优势，使其物有所值。对此你有何看法？

　　AnneL.Peters教授：GLP-1受体激动剂是我使用较多的一类药物，确实有更多的副作用。最常见的副作用是胃肠道反应，虽然好处是可以减轻体重。缺点是GLP-1受体激动剂作用于摄食中枢延缓胃排空，可导致恶心、呕吐和腹泻。其他的副作用有：GLP-1受体激动剂（以及DPP-4抑制剂）与胰腺炎风险增加相关，虽然我们不知道这是否是因果关系或者是药物的直接影响。无论如何，对于有胰腺炎病史的患者，不要使用GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂。话虽这么说，我还是喜欢GLP-1受体激动剂，因为它能明显降低A1c。这些药物都是注射剂，所以还必须要突破患者让接受注射剂的这一障碍。我的大多数患者很高兴用药后A1c降低，体重也稍减轻。体重不会大幅减轻，通常是数公斤。对于长时间以来一直在努力减肥的人来说，数公斤的体重减轻也是很有正面意义的。

　　CharlesP.Vega教授：对。这可以成为治疗的“启动器”。

　　AnneL.Peters教授：现在GLP-1受体激动剂可以每周给药一次。Dulaglutide、艾塞那肽和albiglutide是每周给药一次。Dulaglutide制剂带有笔和针头，但患者不会看到针头。给药过程几乎就不像是在注射。大多数患者，即使是对针头十分恐惧的患者，如果用药后A1c水平显著改善，体重也减轻了，就会愿意接受每周一次的注射治疗。如果你想使A1c降低1％或更多，加用dulaglutide是很好的选择，还可以联合胰岛素。如果患者接受基础胰岛素治疗，不想使用餐时胰岛素，你可以给予每周一次注射GLP-1受体激动剂，让患者血糖达标。目前的2型糖尿病治疗指南，我们建议GLP-1受体激动剂联合胰岛素，而不推荐餐时胰岛素，后者很难使用，而且有低血糖风险。

　　CharlesP.Vega教授：GLP-1激动剂促进体重减轻，而胰岛素治疗与体重增加有关。这是很重要的一点。副作用方面，GLP-1激动剂与二甲双胍一样，胃肠道副作用的发生率较高。如果患者在治疗的头2个月可以耐受，在许多情况下，这些副作用会逐渐减轻，耐受性会随着时间大大改善。也就是说，患者会体验到血糖控制和体重减轻的获益。在利拉鲁肽的一项研究中，超过50%的患者A1c减少超过1％，体重减轻超过3％。在我看来，这是非常不错的治疗结果。这些药物虽然有你所说的局限性，但在糖尿病的治疗中肯定有一席之地。

　　AnneL.Peters教授：在临床上，利拉鲁肽每日给药一次，也有每周给药一次的制剂，如果逐渐缓慢增加剂量，可以减少胃肠道副作用。如果患者最开始有胃肠道副作用，我会减少一点剂量。每隔一周给药一次，或者利拉鲁肽隔日给药一次。或在病情允许的情况下减少剂量。一项研究将胰岛素与利拉鲁肽联用，非常谨慎地小幅增加剂量，几乎没有受试者发生胃肠道副作用。患者慢慢对此习惯了。如果需要给予一个大剂量，患者很可能发生胃肠道副作用。每个人都是如此，所以要慢慢滴定剂量。我使用这些药物比较多，因为疗效确实非常出色。无论是每日一次或每周一次，你都有办法降低剂量再慢慢上调剂量。

　　SGLT2抑制剂

　　CharlesP.Vega教授：每周给药一次较之每天给药一次的副作用小，但副作用的类型是基本相同的。目前最新的降糖药是钠葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂。你谈到了体重减轻的获益，SGLT2抑制剂减轻体重的作用可能与GLP-1受体激动剂类似或稍逊。SGLT2抑制剂轻度降低血压（2-4mmHg），轻度但显著降低A1c（0.5％-1％）。但我们还需要关注新的副作用风险，那就是真菌感染和尿路感染（UTI）风险增加。与其它降糖药相比，泌尿生殖系统的副作用是SGLT2独有的。你如何看待这些药物在治疗糖尿病中的作用？

　　AnneL.Peters教授：当我听说SGLT2抑制剂，我认为这是一个愚蠢的想法，因为我不想让患者尿糖。对我而言这种治疗没有任何意义。但是，你知道吗？这类药物确实能降糖。它们是药片。每天服用一次，减轻体重并明显降低A1c。我用这类药物已经成功治疗很多病例。这些药物患者服用起来比较方便。但是，每个人都有轻微的副作用，因为几乎每个人都会多尿。小便次数更加频繁。在临床试验中发现，患者每天的小便次数增加一次，但我可以告诉你，我的病人小便次数增加不止于此。但患者喜欢这类药物就够了，他们会坚持服用。我会告知女性患者真菌感染风险。如果患者有复发性霉菌性阴道感染，我不会用这类药物。

　　目前还不清楚SGLT2抑制剂是否增加尿路感染风险。我会告知患者关注这一副作用，如果发生尿路感染要让我知道，因为我们可以采取治疗措施。最惨的一次是一名患者整个周末都在等待而没有就诊，周一早上情况很糟，患者发生了严重尿路感染，并且一直没有休息。幸运的是，患者没有发生上尿路感染如肾盂肾炎。不过，我想患者必须了解和获悉这一副作用，我开始会用低剂量。如果患者同时使用利尿剂且血压控制良好，我会停用或逐渐减少利尿药用量，因为实际上为了降低血糖我们使用的SGLT2抑制剂也有利尿作用。在夏天使用SGLT2抑制剂存在一个问题，特别是容量不足的老年患者，因为利尿作用可进一步加重血容量不足。我曾经有个患者服药后出去打网球，就感到头晕。我向这些患者强调，要补充丢失的体液。我通常都是将SGLT2抑制剂与其他药物联合使用，而且联用治疗效果更佳。患者很高兴用药后可以有助于减轻体重。我还超说明书联合使用了SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂，因为两者的协同作用另人难以置信。既往未对两类药物联合使用进行过研究，目前已有研究关注了两者联用问题。这也是目前最昂贵的联合治疗。但我也可以告诉你，联用确实有效。

　　CharlesP.Vega教授：SGLT2抑制剂增加排尿，这是在实际应用过程中最需要关注的。向患者交代尿路感染主要是下尿路感染的风险，这非常重要。就真菌感染而言，我们谈论的大多数病例是局部念珠菌感染，而不是全身性真菌感染。我认为全身性真菌感染与药物的相关性还没有被证实。我们观察到用药后通常每天轻度至中度增加排尿，所以使用这类药物我非常小心，就像使用利尿剂一样。我会询问患者用药后是否有任何症状，尤其是膀胱过度活动症，大约30％老年人会发生。我会询问患者是否要匆忙跑着去洗手间或有无尿失禁，因为当你询问患者，你会发现，很多患者的症状是你所不知道的。患者有这些症状也没有接受过治疗。至少要等到这些问题解决了，才可能使SGLT2抑制剂被更多患者接受。

　　总之，我们有三类相对较新的药物：DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂以及SGLT2抑制剂。这不只是随机收集的字母和数字。这都是糖尿病治疗领域的重大进步，可以一点点帮助我们实现以患者为中心的治疗，实现新的目标，这在以前是很困难的。我很高兴，我们有这些药物可以选用。这些新药物肯定会在改进糖尿病患者治疗中发挥作用。我们要更多地了解联合治疗，确实有效并且能真正推进更广泛患者群体血糖控制模式的疗法。感谢您的点评。您的意见有的放矢，对我们临床医生非常有帮助。