糖尿病肾病降糖药物的选择

　　糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的微血管并发症，20%~40%的糖尿病患者出现糖尿病肾病，占慢性肾脏疾病的25%~50%，也是引起终末期肾病(ESRD)的首要基础疾病。然而随着糖尿病管理水平的提高，终末期肾病患病率并未获得相应改善，原因在于缺乏早期明确糖尿病肾脏损害的方法。此外，2型糖尿病常可合并其他各种肾脏病变，如高血压肾病、尿酸性肾病、慢性肾炎和泌尿系感染等，进而导致肾脏受损或肾功能不全，可广义的称为糖尿病慢性肾脏病变。2009年美国肾脏病基金会（NKF）公布的指南提出了新的慢性肾脏病(CKD)定义，指南将慢性肾脏病的确诊基于肾损伤证据和肾小球滤过率，与病因无关。糖尿病肾病临床非常常见，如何合理用药是临床经常遇到的问题。目前临床应用的降糖药物几乎均不同程度经肾脏排泄或降解，故临床选择降糖药物时，应根据肾脏病变程度及肾功能情况合理用药。

　　1糖尿病肾病的诊断和分期

　　目前国际公认的1型糖尿病肾病分期采用Mogensen分期

　　由于1型和2型糖尿病导致肾损伤的风险和进程相似，故2型糖尿病肾病分期也参考Mogensen分期。白蛋白尿是临床诊断糖尿病肾病的常规指标，但在一些患者中存在没有白蛋白尿而出现进展性的肾功能损害的现象。Penno等报道，肾小球滤过率估值(eGFR)中重度降低的2型糖尿病研究人群中，56.6%患者尿蛋白呈阴性，且尿白蛋白排泄有较大的变异性，单靠尿白蛋白排泄率不足以诊断和评估糖尿病肾病的严重程度。Joslin肾脏研究显示，作为糖尿病肾病诊断的早期标志，微量白蛋白尿预测糖尿病肾病进程的敏感度较低，且与肾功能进展缺乏一致性。在后续的Joslin研究中，通过对79例1型糖尿病新发微量白蛋白尿的患者随访发现（2010至2014年），55例患者始终维持正常肾功能，而24例（30%）病情恶化的患者在发生微量白蛋白尿时既已出现肾功能下降，用以评估的eGFR以每年3.3%~17%的速率下降，首次提出早期进行性肾功能下降可能与1型糖尿病肾脏疾病或终末期肾病相关性更强。

　　2慢性肾脏疾病的诊断和分期及其对糖尿病肾病的风险评估

　　慢性肾脏病的诊断标准为：肾脏损伤指标（如蛋白尿、血尿或解剖学异常）或肾小球滤过率（GFR）<60mL/（min·1.73m2），任一指标异常>3个月，根据肾小球滤过率可将慢性肾脏疾病分为5期（见表2）。结合Mogensen分期，糖尿病肾病Ⅰ-Ⅲ期患者肾小球滤过率多正常或高于正常，对临床选择降糖药物无特殊影响，Ⅳ期患者肾功能可正常或进行性下降，临床应根据GFR值并结合慢性肾脏疾病分期评估肾脏损害程度，合理选择药物和调整剂量。

　　3糖尿病慢性肾脏病变时降糖药物的应用

　　目前临床广泛使用的降糖药物包括双胍类药物、胰岛素促泌剂（磺脲类药物和格列奈类药物）、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物（TZDs）、二肽酰酶4（DPP4)抑制剂、胰高糖素肽-1(GLP-1)受体激动剂和胰岛素。

　　3.1双胍类药物临床常用的二甲双胍因其低血糖发生率低，可以适度的减重并且价格低且疗效确定，现已被各国糖尿病指南（如ADA、IDF和CDS等）推荐为2型糖尿病的首选用药，并认为在没有禁忌证的情况下应长期服用。许多临床医生在患者仅仅出现蛋白尿时就停止了二甲双胍的使用，这对二甲双胍在CKD患者中应用禁忌证的理解是有偏差的。二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，吸收后不经肝脏代谢，以原形随尿液排出。2009年公布的国际血糖控制指导方针（NationalEvidenceBasedGuidelinesforBloodGlucoseControl），推荐eGFR<30mL/(min·1.73m2)为禁忌，eGFR30~45mL/（min·1.73m2）为慎重使用，eGFR>60mL/(min·1.73m2)可以安全使用，轻中度肾功能损害的患者使用二甲双胍其益处大于弊处。表3总结了CKD患者应用二甲双胍的建议。

　　3.2磺脲类药物磺脲类药物是最早应用的口服降糖药之一，现已发展到三代，目前临床应用较多的是第二代磺脲类药物，第一代已基本被淘汰。所有磺脲类药物经胃肠道吸收入血，95%~98%与血浆蛋白结合或肾脏清除。该类药物主要通过刺激胰岛素分泌发挥作用，肾功能不全时体内药物蓄积易诱发低血糖。由于该类药物品种众多，各种磺脲类药物的药动学、药效学、不良反应等诸多方面均存在差异，因此必须充分了解各种药物的不同特点，结合患者年龄、病程、肝肾功能状况、胰岛功能、服药依从性等具体情况，选择合适的药物。其中，糖适平（格列喹酮）半衰期仅1.5h、仅5%经肾脏代谢，其余经粪便排泄，对于肾功能不全患者无药物积蓄问题。

　　因此，世界卫生组织一直推荐它作为治疗轻度至中度肾功能损害的糖尿病患者的一线药物。徐明积等应用格列喹酮治疗2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者62例，观察其对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿的影响。糖适平治疗后尿微量白蛋白排泄率（UAE）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）均降低，可见糖适平对糖尿病患者具有肾脏保护作用。糖适平也可用于治疗肾移植后糖尿病，余爱荣等采用糖适平与胰岛素治疗肾移植后糖尿病71例，结果显示均未发生严重低血糖反应，在免疫抑制剂减量后未出现排斥反应，对肝、肾功能无明显影响，尿素氮（BUN）和Cr呈下降趋势，证实糖适平和胰岛素对肾移植后糖尿病患者安全有效。美国2010年版《综合临床肾脏病学》在糖尿病患者合并CKD管理中指出不同阶段糖尿病合并CKD患者用药选择，其中糖适平（格列喹酮）在CKD1～5期全程可用。因此推荐糖尿病伴有微量白蛋白尿患者用药宜选择CKD1-5期全程可用的降糖药糖适平，以保障安全性及疗效。除此之外，Harrower等研究发现，糖适平不会引起体重增加，这一特点对于糖尿病肥胖伴胰岛素抵抗的患者十分重要。

　　3.3格列奈类药物是一种新的非磺脲类促胰岛素分泌剂，包括瑞格列奈和那格列奈，它们通过与胰岛B细胞上黄酰脲受体（SUR）结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖，并减少空腹或餐前低血糖的发生风险。那格列奈主要经肝脏代谢，约85%代谢产物从尿中排出，其中16%以原形自肾脏排出，CKD3期及以上患者可低剂量使用，并定期检查肾功能。瑞格列奈90%代谢产物经胆汁排泄进入粪便，仅8%的代谢产物经肾脏排泄进入尿液，因此CKD3期及以上患者可以考虑使用。

　　3.4α-葡萄糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂的核心结构为苯环化合物与氨基右旋糖苷键，该药通过竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。因该类药物主要在消化道直接发挥作用，并在肠道中由微生物分解代谢，全身副反应少，单独使用不出现低血糖，CKD3-5期患者可以安全使用。但因其有1%~2%被吸收，早期应注意检查肝功能，一旦出现肝功能损害应及时减量或停药。

　　3.5噻唑烷二酮类药物TZDs的特点是能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，对胰岛B细胞有一定的保护作用，从而达到持久而稳定的降糖作用。该药主要包括罗格列酮和比格列酮，吸收后主要经N-去甲基作用和羟基化后与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，代谢产物无明显生物活性，主要经胆道和肾脏排出体外，部分从粪便排泄，慢性肾脏病患者使用无禁忌。TZDs单药治疗可造成7%左右的下肢水肿，与胰岛素联用水肿可增加至15%，因此在使用TZDs时，需要定期检测患者的心功能状态，而且应在有发生心力衰竭风险的患者当中使用。

　　3.6二肽酰酶4（DPP4）抑制剂GLP-1是由人胰高血糖素基因编码，在摄食后回肠黏膜上皮L细胞可分泌胰高糖素肽-1（GLP-1），它可促使胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，抑制胃的排空和降低食欲等生理作用，在维持餐后血糖以及长期的血糖稳态中扮演着关键角色。但GLP-1在体内可迅速被DPP4抑制剂水解失活，因此抑制DPP4可以提高内源性GLP-1的水平，达到控制血糖稳定的目的。该类药物主要通过肾脏直接排出（79%），对于肾脏功能不全的患者，应适当减少其用量。各种DPP4抑制剂药物在糖尿病慢性肾脏疾病中的应用见表4。

　　3.7胰高糖素肽-1（GLP-1）受体激动剂是一类与天然GLP-1结构相似并可以激活GLP-1受体的多肽，其可以增加活性GLP-1在体内的浓度，延长半衰期，且不易被DPP-4快速降解。目前中国上市的GLP-1受体激动剂有两种，分别为激动剂艾塞那肽和长效GLP-1类似物利拉鲁肽。艾塞那肽是通过改变肽链第2和第3N末端位置的氨基酸，抵抗DPP-4酶的降解作用，从而将血浆半衰期延长至2.4h。由于完整的多肽仍然易于经肾脏排出，2012年欧洲糖尿病学会（EASD）和美国糖尿病学会（ADA）对2型糖尿病治疗共识不建议慢性肾脏病4-5期糖尿病患者（eGFR<30mL/min）使用。而利拉鲁肽延长GLP-1作用的策略是基于改善肽链与血浆白蛋白结合，这种方法可减少肾脏对GLP-1的滤过，但ADA和EASD认为利拉鲁肽在慢性肾脏病中使用也不够安全。

　　3.8胰岛素糖尿病合并慢性肾脏病变的患者是胰岛素使用的适应证，与胰岛素种类无关，但应注意调整剂量。糖尿病合并肾脏病变时，常因多种原因导致胰岛素用量减少，如不及时调整剂量，极易发生低血糖症。

　　总之，目前临床使用的降糖药物种类较多，药代动力学复杂，但大部分降糖药物对肾脏无明显不良影响，一些药物还对肾脏起保护作用。对于糖尿病合并肾脏病变的患者在选择药物时，应增加检查肾功能的频率，根据肾小球滤过率合理选择用药。