2型糖尿病是氧化还原性疾病

　　美国冷泉港实验室的Watson教授就氧化环境在2型糖尿病中的作用进行了论述，并探讨了运动的有益作用。文章在线发表于2014年3月1日的Lancet上。

　　长期以来，人们普遍认为体育运动对人体健康必不可少，运动应激促使骨骼肌细胞产生活性氧（如H2O2）。然而，如果运动不能预防疾病（如2型糖尿病以及痴呆、心血管疾病和某些癌症），它又是如何缓解疾病的发生和严重程度？

　　最近发现二甲双胍和体育运动有益于多个疾病的治疗，包括癌症、阿尔茨海默病和心血管疾病。新的研究证据表明，二甲双胍短期治疗联合单次急性运动，并不像预期的那样增强胰岛素敏感性。

　　事实上，二甲双胍单独使用能够减弱运动的氧化作用。运动和二甲双胍具有相反的生理效应，其原因已在研究中得到证明。给予小鼠二甲双胍可增加转录因子Nrf2的合成，Nrf2具有调控下游编码胞内抗氧化酶RNA合成的作用。

　　氧化还原电位在二硫键的形成中是必须的。研究者进行了一个假设：内质网氧化还原电位生成不足加速了糖尿病、痴呆、心血管疾病和某些癌症的发生。体育运动产生氧化电位，氧化半胱氨酸的自由巯基形成二硫键，以稳定生理活性蛋白的三维空间结构。

　　还原电位可能是2型糖尿病的分子机制。该证据来自2009年德国的一项研究，在该项研究中，摄入生理量的抗氧化物维生素C和维生素E抵消体育运动产生胰岛素、有效降低血糖的能力。其它相似的抗氧化剂人体研究也支持该研究发现。

　　氧化环境在促进胰岛素的作用中有着其重要性，更进一步的证据来自罕见基因突变患者，这些患者抗氧化物含硒蛋白生成受损。

　　尽管患者有明显的抗氧化物严重缺乏，包括组织氧化损伤（如皮肤），但是，即使肥胖他们仍能维持超常的胰岛素敏感性。活性氧供应不足，不能正常氧化调控血糖的关键分子，则很容易发生胰岛素抵抗和2型糖尿病。

　　联系氧化环境与增加重要组织胰岛素敏感性的作用机制仍不清楚。

　　但是，在过去十年的多项研究报道中，胰岛素抵抗动物内质网膜囊未折叠多肽比例比正常动物高，二硫键较少。与其它具有还原电位的细胞内区域不同，正常的内质网具有氧化电位，这是形成二硫键所必需的。

　　仅1/3的蛋白需要二硫键维持其稳定性，大多数蛋白依靠范德瓦尔斯相互作用和氢键以维持其三维构型。为何仅膜结合或分泌型蛋白需要二硫键仍不清楚。但是，关于二硫键形成减少的致病性结果是确定无疑的。

　　关于内质网酶是如何形成分泌型和膜结合型蛋白的二硫键，正逐渐被人们所了解。两个结构不同的具有氧化还原活性的巯基酶在其中起着重要作用。

　　蛋白质二硫化异构酶直接将二硫键插入目的多肽，通过这样的方法，它们被还原，不能继续催化二硫键插入，直到被Ero1再次氧化。

　　Ero1是二硫键氧化酶蛋白家族中的一个蛋白，该蛋白家族含有黄素嘌呤二核苷酸。Ero1通过氧化蛋白质二硫化物异构酶被还原，当它传递电子给分子氧被再次氧化时重新恢复活性。

　　这两个硫氧化物还原酶被鉴定后，研究人员开始研究二硫键插入初生蛋白是否会损害2型糖尿病患者的蛋白折叠。2005年匈牙利生物化学家GaborNardaii首次进行了尝试。

　　他们发现，相对于非糖尿病大鼠而言，2型糖尿病模型大鼠蛋白质二硫化物异构酶多肽链含有较多的还原性巯基。相比之下，糖尿病大鼠Ero1多肽中氧化性二硫键比非糖尿病大鼠多。

　　这些结果与具有高氧化电位的糖尿病细胞的结果一致。希望这些研究发现将会促进对2型糖尿病患者体内二硫键的形成进行更全面的检查。

　　实际上，二甲双胍会干扰糖尿病患者运动的有益作用。这样明显的矛盾需要解释。一直以来人们都知道，二甲双胍激活AMP激活蛋白激酶（AMPK，细胞代谢应激主要调节子），但它是间接作用的。

　　二甲双胍的主要分子靶点是线粒体电子传递体系复合物I。在电子传递期间，二甲双胍与复合物I结合，ATP生成减少30%。然后，线粒体AMP浓度升高到激活AMPK所需的浓度。

　　AMPK通过关闭所有的组织代谢途径，形成环状分子对低浓度ATP快速做出响应。之后ATP生成代谢途径取代组织代谢途径，恢复细胞快速生长的能力。

　　没有分子应激应答所产生的代谢途径重定向，那么在补充关键营养素时受攻击的细胞则更容易受到突变的损伤。

　　二甲双胍的作用机制正处于研究过程中。KevinStruhl及其同事的研究显示，二甲双胍阻断转录因子NF-κB合成，而NF-κB能够调控下游多种炎症效应分子的合成。如果在早期炎症信号出现后加入二甲双胍，将不会出现炎症抑制作用。

　　同样，二甲双胍也激活Nrf2的合成，Nrf2调控多种抗氧化酶的表达。这些酶清除活性氧族，阻止炎性巨噬细胞的细胞杀伤活性，如果这种细胞杀伤活性不加以阻止，则会使糖尿病胰腺β细胞发生凋亡，或破坏形成和维持记忆的海马神经细胞。

　　作者假设，炎症反应发生在胰岛素抵抗的心脏，2型糖尿病是未折叠蛋白反应的继发反应。

　　如果运动通过产生活性氧发挥作用，进而促进二硫键形成，那么预防和治疗2型糖尿病最有效的方法可能是通过运动而不是阻止后期炎症反应。运动（而非二甲双胍）已经被大多数糖尿病社区考虑作为降血糖的最有效的首选途径。

　　除了代谢靶组织，胰岛素也影响CNS，它不仅影响食欲，也影响能量平衡甚至是学习和记忆。2型糖尿病患者发生痴呆样阿尔茨海默病的几率增加。

　　正如在阿尔茨海默病进展过程中所观察到的，海马应激区域细胞内质网未折叠蛋白累积量增高。这些细胞注定要发生凋亡。

　　但是如果检查及时，则可通过常规运动逆转短期内记忆丧失。当今医学研究最重要的事情之一应当是检测运动对阿尔茨海默病进展的影响。当然，同样也需要对二甲双胍是否能延缓阿尔茨海默病的进展进行研究。

　　上述研究观察也与癌症相关。例如，当AMPK被干细胞激酶LKB磷酸化失活时，二甲双胍能更有效地杀死癌细胞。这样的话，关于为什么p53基因的两个拷贝均缺失的癌细胞比具有p53基因的细胞更易被二甲双胍杀死就有了合理的解释。

　　p53缺失细胞不能对营养应激做出适当的反应，以某种方式发生凋亡。二甲双胍要作为抗癌药物广泛使用有待于新药的研发，而这些新药则需要能够灭活细胞应激应答过程中的分子如p53和AMPK。

　　目前对于运动如何才能成为最佳的2型糖尿病治疗方法所知甚少。提高心率是否能产生显著的有益作用尚未可知。此外，强化运动应该持续多长时间（例如10min、30min或1h），在产生活性氧之前，人们应当运动多长时间、多大强度以引起抗氧化物蓄积有没有一个范围也不得知。

　　大多数优秀的运动员运动时产生的过多的活性氧能够完全被Nrf2抗氧化物清除吗？至今，为了提升更好的运动成绩，抗氧化物如维生素C和维生素E被频繁使用。

　　但是，几乎所有的类似的试验均没有显示积极的作用。大多数抗氧化物补充剂可降低细胞内活性氧浓度，这低于正常二硫键形成所需的浓度。

　　要得到有关运动疗效的数据将是很困难的。研究将难以启动，且要完成试验所需的费用也很高。