2型糖尿病发病机制

　　2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛细胞功能进行性减退为特征，其中胰岛细胞分泌功能减退和胰岛细胞数量减少对2型糖尿病的发生发展起至关重要的作用。

　　糖尿病发病前血浆胰岛素和葡萄糖的变化可以描绘为三个阶段：

　　第一阶段，葡萄糖水平正常，原因是高胰岛素血症代偿了肌肉、肝脏及其他组织的胰岛素抵抗，即外周组织利用胰岛素受阻但β细胞可代偿性分泌胰岛素，故糖耐量正常；

　　第二阶段，胰岛素水平有某些程度的降低，但总的说来较体重正常的非糖尿病个体仍然较高。这一阶段的β细胞分泌胰岛素不足，故增加肌肉中葡萄糖的利用和限制肝糖输出的能力不足，其结果是餐后血糖增高，胰岛素第一相分泌缺失，即糖耐量受损；

　　第三阶段，血浆胰岛素水平进一步降低，血糖在进食和饥饿状态下显著升高，此时β细胞分泌胰岛素失代偿，甚至出现β细胞凋亡，最终发展为糖尿病。

　　这种疾病主要由于长期的营养过剩和一定的遗传易感性等因素共同作用最终导致了胰岛素信号通路的削弱，即胰岛素抵抗，同时伴有胰岛素分泌的相对不足。已有临床研究显示患者在明确诊断时，其胰岛功能就己减低约为正常的50%,并且随着病程的发展胰岛细胞的胰岛素合成和分泌能力将逐渐丧失，而胰岛素分泌功能的衰退是导致患者最终表现为空腹血糖异常增高的主要原因之一。

　　正常生理状态下，由食物或激素刺激的胰岛素分泌都是一个双相分泌的过程。其区别主要是前者一般是由葡萄糖、游离脂肪酸、氨基酸等营养物质刺激,后者是由其他胃肠激素如胰高血糖素样肽-1等刺激作用产生的。其中葡萄糖是胰岛素分泌的主要生理刺激剂，其他的刺激因子在胰岛素分泌过程中均起到一定的促分泌协同作用。正常人在静脉葡萄糖负荷后,血清胰岛素呈显著的双时相分泌,即在糖负荷1-3min后,血清胰岛素水平立即升高（第一相分泌）,在高峰后的6-10min降至基线水平,然后再次逐渐升高即第二相分泌。但在口服葡萄糖或食物时,胰岛素的第一相分泌较静脉葡萄糖注射后的胰岛素峰值出现的稍慢且缓,因此也称为早期胰岛素分泌。其中早期的胰岛素分泌对维持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有更为重要的作用。

　　目前己经得到公认的葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucosestimulatedinsulinsecration，GSIS）机制如下：

　　血液中的葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2将其转运到β细胞内，在胞浆葡萄糖激酶及糖酵解相关酶系的作用下生成丙酮酸后，最终以乙酸辅酶A的形式进入线粒体中,经三梭酸循环途径产生ATP。胞浆ATP/ADP比值的增加可引起β细胞膜上ATP敏感钾通道的关闭，β细胞膜去极化，导致电压门控L型钙通道被激活，胞外Ca2+内流，胞浆Ca2+升高后，诱导胰岛素贮存颗粒的动员、融合及胞吐释放胰岛素。其中钾离子通道依赖性机制，是此过程的主要信号感受点。血糖升高引起的一相胰岛素分泌发生在刺激后的10分钟内，主要通过钾离子通道的关闭而实现的。而二相和后期持续的胰岛素分泌过程中，葡萄糖及其他刺激物激活的第二信使刺激其他放大信号因子的作用则更为重要。

　　β细胞损伤的主要病理机制包括糖毒性、脂毒性、氧化应激、内质网应激、炎症、miRNA及细胞去分化等。一方面，长期高糖水平通过PDX-1抑制β细胞的胰岛素合成，并能通过调控凋亡因子影响β细胞的生长。另一方面，脂毒性、炎症、氧化应激和内质网应激形成网络，相互作用，加剧β细胞损伤，主要通过JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、内质网-ATF6、IRE1通路等信号转导途径来抑制胰岛素基因的表达。并且，研究发现miR-29、miR-375等可以通过影响炎症因子来参与诱导胰岛β细胞的凋亡。另外，去分化可能是β细胞损伤的潜在机制，通过胰岛素强化治疗纠正高血糖状态后，去分化的β细胞可再次分化为成熟的β细胞。

　　目前T2DM发病的确切病理生理机制仍不清楚，但人们己经逐渐认识到胰岛细胞功能衰退和凋亡成为2型糖尿病的中心环节，它也决定了胰岛素抵抗患者向2型糖尿病的发展和转化。随着科技的进步，多种研究技术、设备以及实验手段的日新月异，对影响胰岛细胞功能相关因素的研究逐步拓展和深入，也不断为2型糖尿病的病因及发病机制提供新线索。