肾脏与 2 型糖尿病：SGLT-2 蛋白

　　SGLT-2是肾小管葡萄糖重吸收的关键蛋白，能重吸收90%葡萄糖

　　通过长期对肾脏工作原理的研究发现，维持机体血糖水平的稳定是多系统、多器官协同作用的结果[1]。其中肾脏肾小球滤过和肾小管重吸收葡萄糖在血糖调节方面发挥着至关重要的作用。在正常生理状态下，机体肾小球每天滤过的葡萄糖约180g[2]，其中99%以上的葡萄糖都在肾小管重吸收。而肾小管上皮细胞之所以能够完成葡萄糖的重新摄取，主要依赖钠-葡萄糖协同转运蛋白（Sodium-GlucoseTransporter,SGLT）。

　　目前发现的SGLT蛋白共有6种，即SGLT1~6。其中，在肾脏完成葡萄糖重吸收过程的主要是SGLT-2。SGLT-2主要位于肾脏近曲小管S1和S2段，同时在肝脏、心脏、肌肉和脑中也有表达。高效能的SGLT2能重吸收90%经肾小球滤过的葡萄糖[3]。

　　SGLT-2作为葡萄糖重吸收过程的主要参与者和执行者，借由钠-钾-ATP泵所提供的能量，通过主动转运实现将肾小管腔内的葡萄糖转运进入上皮细胞。在肾小管上皮细胞中，葡萄糖顺浓度梯度到达基底膜，再通过葡萄糖转运蛋白（GlucoseTransportProtein,GLUT蛋白）易化扩散进入血液中，完成葡萄糖重吸收过程。

　　2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT-2蛋白表达和功能上调，最终导致血糖升高

　　我们知道，葡萄糖对于生命体来说是一种至关重要的能量分子，尤其是在食物匮乏，能量获取困难的条件下，这一资源就显得尤为珍贵。因此我们才进化出一套从尿液中重新吸收葡萄糖的机制。不难理解，这实际上是一种物种进化过程中的适应性反应。正常人肾小管内的葡萄糖几乎完全被重吸收，以保证机体中的葡萄糖得到充分利用。

　　事实上，我们的机体演化出的这套通过肾小管重吸收葡萄糖的能力是有限度的。当血糖浓度逐渐升高达到某一值时，葡萄糖的转运量将达到最大值（TransferMaximumofGlucose,TmG）。当超过这一临界血糖浓度后，尿中将出现葡萄糖，此临界血糖浓度称之为肾糖阈。正常女性的24小时TmG约为430g，男性约为500g[4]；肾糖阈的正常值范围约为8.8~10mmol/L。

　　而在2型糖尿病患者中，研究发现其肾小管细胞SGLT-2表达上调和摄糖能力增加[5]，这一变化可能最终导致肾小管葡萄糖重吸收能力增加、TmG与肾糖阈升高，24小时TmG可高达500~600g葡萄糖，肾糖阈可达10~12mmol/L[6]。肾糖阈的升高，使得患者肾小管重吸收更多的葡萄糖进入血循环，血糖升高。

　　以上发现，最终使得SGLT-2蛋白成为了非胰岛素依赖降糖药物研发的关键靶点。

　　SGLT-2抑制剂的研发历程及展望

　　早在1835年，法国化学家就从苹果树根中提取了一种叫「根皮苷」（Phlorizin）的物质，发现其能促进尿中葡萄糖排泄，降低血糖、改善胰岛素抵抗。人类由此逐步发现SGLT蛋白并充分认识到其在肾小管重吸收葡萄糖中的重要作用，并以此为靶点研发出选择性SGLT-2抑制剂；通过降低TmG与肾糖阈从而抑制葡萄糖重吸收，促进其排泄，调节2型糖尿病患者的血糖水平。其中，达格列净（Dapagli?ozin）作为强效、高选择性的SGLT-2抑制剂已在美国与欧盟等全球多地上市。

　　目前，大量循证医学证据显示达格列净不仅能选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖重吸收，排除多余糖分（每天约70g糖）[7]，从而降低血糖；还能减轻患者体重，控制患者血压，具有潜在的控制糖尿病微/大血管并发症、减少糖尿病患者心血管不良事件等多重临床获益。SGLT-2抑制剂作为非胰岛素依赖的降糖药物，为2型糖尿病治疗提供了新途径，同时在未来甚至有机会成为肥胖和代谢综合征的治疗手段，具有广阔的临床应用前景。