肾糖阈与糖尿病进展的关系

　　肾糖阈与SGLT－2

　　机体肾小管重吸收葡萄糖达到最大限度即葡萄糖的最大转运值（TransferMaximumofGlucose，TmG）时的血糖浓度称之为肾糖阈，血浆葡萄糖超过此浓度时肾小管将不能完全重吸收肾小球滤过的葡萄糖，部分随尿液排泄而出现尿糖。

　　在肾脏血流相对稳定的情况下，肾糖阈的高低与肾小管重吸收葡萄糖的TmG密切相关，肾糖阈随着TmG升高而升高。目前研究已证实肾小管重吸收葡萄糖主要依赖位于肾脏近曲小管S1和S2段的钠-葡萄糖共转运体2（Sodium-GlucoseTransporter2,SGLT－2）。

　　来自动物的研究数据显示，表达SGLT－2基因的野生型大鼠肾小管能够重吸收99.7%±0.1%经肾小球滤过的葡萄糖，进一步研究显示其中93%±1%的葡萄糖在近端小管前段重吸收，而无SGLT－2基因表达的大鼠在近端小管前段几乎无葡萄糖重吸收（0.2%±6.8%）[1]。

　　而对人类的研究发现了类似的现象，家族性肾性糖尿病（FamilialRenalGlycosuria,FRG）是因SGLT－2基因突变导致的一种遗传性疾病，研究发现各型FRG患者的肾糖阈均存在不同程度的下降，最低值可达0.12mmol/l[2]。因此SGLT－2基因表达可能决定了肾小管重吸收葡萄糖的能力，进而影响肾糖阈水平。

　　糖尿病患者肾糖阈的变化及产生机制

　　事实上，肾糖阈与机体的病理生理状态是密切相关的，2型糖尿病患者肾糖阈较正常人显著增加。DeFronzo等利用阶梯式高糖钳夹（SteppedHyperglycemicClamp，SHC）技术将2型糖尿病患者和正常人的肾糖阈水平进行比较发现，糖尿病患者的肾糖阈可超出正常人15%左右（10.9±3.5mmol/LVS9.5±3.2mmol/L）[4]。

　　进一步的研究显示糖尿病患者肾糖阈升高可能与肾小管SGLT－2mRNA表达上调相关，Freitas等通过对糖尿病大鼠模型的研究发现，大鼠肾小管SGLT－2mRNA表达明显升高，并能被SGLT抑制剂（根皮苷）所逆转[5]。Rahmoune等从2型糖尿病患者尿液中分离出肾小管上皮细胞，进行培养发现其SGLT－2mRNA表达明显上调，摄取葡萄糖的能力显著增强[6]。以上研究结果均提示，慢性高糖状态可以上调SGLT－2的表达和活性影响肾小管葡萄糖重吸收能力，升高糖尿病患者的肾糖阈。

　　从进化角度来看，糖尿病患者高糖状态时SGLT－2转运能力的反应性增强、肾糖阈升高是机体的一种代偿机制。然而，糖尿病患者的这种适应性反应非但不利于纠正高血糖状态，反而起到相反的作用以维持较高血糖水平。

　　SGLT2抑制剂——糖尿病患者降糖新选择

　　2型糖尿病的病理生理机制一直是糖尿病研究领域的热点，而肾脏对于机体葡萄糖调解的机制近些年逐渐受到关注并开始应用于临床。「通过增加尿糖，继而降低血糖」代表着一种新的糖尿病治疗理念和方法。利用选择性SGLT－2抑制剂来抑制SGLT－2转运葡萄糖的功能，减少葡萄糖重吸收的TmG，从而降低肾糖阈，使葡萄糖重吸收阈值接近正常［7,8］（见图1）。不同于现有药物，SGLT－2抑制剂不依赖胰岛β细胞功能，发生低血糖的风险很低。这些特性决定了其可能可以应用于整个糖尿病病程的始终并可以与多种降糖药物联合使用。

　　目前已研发出多种选择性SGLT－2抑制剂，其中达格列净（dapagli?ozin）是最早研发并上市的SGLT－2抑制剂，也是目前临床研究证据最多，疗效和安全性评价最为全面的。我们相信随着进一步临床研究数据的积累，以达格列净为代表的SGLT－2抑制剂作为一种与常规机制互补的新型降糖药物，将进一步树立其在糖尿病治疗中的地位。