2 型糖尿病患者餐后高血糖管理

　　近期，中国糖尿病杂志发表《中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识》一文，现整理如下，供大家参考学习。

　　中国成人中糖尿病患病率已经高达9.7%，患者人数居全球首位。糖尿病防治的关键在于积极预防、早期诊断及尽早规范化干预。糖尿病管理的最终目标是防治糖尿病慢性并发症，包括微血管并发症和动脉粥样硬化性血管病(ASVD)，以提高患者生活质量、延长寿命。

　　研究显示，我国门诊T2DM患者血糖达标率仅32.6%；在心血管风险因素控制方面，我国T2DM患者血糖、血压、血脂达标率分别为47.7%、28.4%和36.1%，仅5.6%的患者3项指标均达标。目前，我国糖尿病患者血糖控制现状及临床合理用药情况不容乐观。

　　大部分中国T2DM患者伴有餐后血糖（PPG）升高。流行病学筛查诊断的糖尿病患者中，单纯PPG升高患者的比例达50%，糖尿病前期中约70%为单纯性的IGT。PPG增高是导致HbA1c升高的主要原因之一，PPG升高与糖尿病慢性并发症发生发展有相关性。因此，控制PPG是促使HbA1c控制达标以防治糖尿病慢性并发症的重要策略。

　　糖尿病的管理中，控制PPG的手段与控制FPG的策略和手段有明显不同。为使广大从事糖尿病防治的医务人员更全面了解导致餐后高血糖的病理生理特征、临床意义和更好地应用针对餐后高血糖的控制措施，国内部分专家基于国内外临床证据及临床经验，制定了《中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识》，以期为临床医生更好地管理糖尿病提供参考。

　　餐后高血糖的定义和病理生理基础

　　餐后高血糖的定义为摄食后1～2hPG>7.8mmol/L。餐后高血糖的主要病理生理基础与第一时相/早相胰岛素分泌缺陷、外周组织IS下降、胰升血糖素分泌在进餐后不受抑制及餐后肝糖输出持续增高相关。

　　餐后高血糖的临床意义

　　流行病学研究显示，餐后或负荷后高血糖与多种疾病相关，但目前尚无十分充足的临床证据支持在糖尿病患者中特异性的干预餐后高血糖比干预整体血糖有更多的临床收益。

　　1.餐后高血糖与糖尿病微血管并发症发生的风险增高相关：餐后高血糖比HbA1c能更好地预测DR的发生发展。可能的机制是快速升高的PPG造成血糖波动，导致视网膜血管内皮功能下降、血管反应性增加。

　　2.餐后高血糖与糖尿病大血管并发症发生的风险增高相关：流行病学研究显示，餐后或糖负荷后血糖与心血管风险及其结局相关。PPG预测心血管事件的作用优于FGP。多项流行病学的观察性研究发现，2hPG是全因死亡和心血管死亡的独立风险因素，也是心血管疾病和全因死亡的预测因素。

　　餐后高血糖与心血管疾病风险增加相关的机制可能与血糖波动有关。急性血糖升高会快速抑制内皮型一氧化氮（NO）释放及内皮依赖性血管扩张，增加可溶性黏附分子水平，并可能激活血栓形成。急性血糖波动比慢性持续性高血糖更显著地促进氧化应激（OS）反应和损害内皮功能。如果能降低餐后高血糖，则可改善OS、炎症和内皮细胞功能，有可能降低血栓形成的风险。

　　3.餐后高血糖与多项心血管疾病的风险因素相关：餐后高血糖升高渗透压、可增加血小板反应性、激活血小板，与餐后高凝状态相关。餐后高血糖减少心肌血容量及心肌血流。研究显示，糖尿病患者餐后心肌血容量及心肌血流较正常对照者下降。餐后高血糖及血糖波动与颈动脉内-中膜厚度（CIMT）增加相关。降低餐后高血糖、减少血糖波动有可能延缓或减轻CIMT进展。

　　4.餐后高血糖对机体的其他不良影响：随着病程进展，胰岛β细胞功能减退及PPG逐渐升高，而显著增高的餐后高血糖及血糖波动可使β细胞功能进一步恶化。此外，有学者发现，餐后高血糖和PPG波动与老年人的整体认知、执行和注意障碍有关。

　　5.餐后高血糖与HbA1c的关系：HbA1c代表2～3个月的平均血糖水平，由FPG和PPG共同促进形成。HbA1c越接近正常值，PPG对其形成的贡献就越大，当HbA1c<7.3%时，PPG的贡献占70%；HbA1c7.3%～9.2%，PPG的贡献约占50%；即使HbA1c>9.3%时，PPG贡献仍占40%。但上述研究结果对临床的指导价值尚需前瞻性临床研究验证。

　　餐后高血糖的检测

　　1.检测对象

　　对于以下临床状态的患者人群，可通过监测PPG评价疗效、低血糖风险和指导药物剂量调整。

　　（1）任何HbA1c不达标的T2DM患者，尤其是FPG达标，而HbA1c不达标，如FPG＜6.0mmol/L,但HbA1c>7.0%；

　　（2）低血糖风险较高的患者，如使用促泌剂或胰岛素治疗、进餐不规律或餐后剧烈运动的患者；

　　（3）用降糖药物，尤其是降低PPG的药物时。

　　2.检测方法

　　需要监测PPG的糖尿病患者除了3～6个月检测一次HbA1c外，还应通过自我血糖监测（SMBG）监测PPG。对于采用胰岛素强化治疗、血糖波动较大及低血糖风险较高的患者，可通过动态血糖监测（CGM）更好地指导治疗方案的调整。1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）也是反映短期餐后高血糖及血糖波动的指标，但其与并发症的关系有待进一步探讨。

　　3.PPG与血糖波动

　　血糖波动包括日间血糖波动和日内血糖波动，需要连续监测血糖来计算波动的大小。PPG升高和低血糖构成日内血糖波动，但餐后高血糖是日内血糖波动的最主要原因。进餐引起的血糖波动与饮食习惯密切相关，如饮食量、食物种类[不同升糖指数(GI)的食物]及进食次数等。T2DM患者的日内血糖波动明显高于非糖尿病人群，主要原因在于餐后高血糖。

　　控制餐后高血糖的临床获益

　　1.PPG控制有助于HbA1c达标：单纯控制PPG可改善HbA1c。当HbA1c接近7%时，而FPG控制达标时，加强PPG的控制可进一步增加其的贡献。临床试验显示，控制FPG达标（<5.6mmol/L）的患者可有64%实现HbA1c<7%，而进一步控制PPG达标（<7.8mmol/L）的患者则有94%实现HbA1c<7%。由此可见，控制PPG有助于进一步提高整体血糖达标率。

　　2.控制餐后高血糖与心血管获益：针对性的控制餐后高血糖是否使T2DM患者心血管疾病发生的风险下降尚无临床证据。HEART2D研究比较了胰岛素治疗控制空腹高血糖或餐后高血糖对急性心肌梗死后心血管终点的影响，结果显示，两组间的HbA1c水平比较，差异无统计学意义；FPG和PPG比较差异有统计学意义，但与降低FPG为主相比，降低餐后高血糖未能进一步降低复合心血管终点事件的风险。

　　对该研究的亚组分析发现,在老年糖尿病患者中,控制餐后高血糖可降低心血管风险。对短期评价血糖控制的临床试验的荟萃分析（MeRIA-7）结果显示，与安慰剂比较，降低PPG的药物，如阿卡波糖的治疗与心血管事件风险风险下降相关（心肌梗死的风险降低64%、任何心血管事件的风险降低35%）。

　　3.降低PPG与改善心血管疾病危险因素相关：

　　控制PPG与改善多种心血管疾病风险因素有关，如TC、TG、LDL-C降低和HDL-C升高；血压、高凝状态及炎症因子均降低；CIMT进展减慢等。

　　餐后高血糖的管理

　　1.餐后高血糖的控制目标：控制PPG对于HbA1c达标及减少血糖波动非常重要。设定HbA1c目标值应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症的严重程度、低血糖发生风险等因素个体化确定，与此相对应的PPG控制目标也应遵循个体化原则。

　　*新诊断、病程较短、年龄较轻，且无糖尿病并发症和严重伴发疾病的T2DM患者

　　2.控制PPG的方法

　　（1）生活方式干预：饮食的质和量均影响PPG。高GI饮食可导致PPG显著升高，且增加血糖曲线下面积（AUC）。分别摄入低GI的饮食与高GI饮食可使HbA1c相差0.5%～0.7%。餐后运动可以降低T2DM患者PPG，降低的幅度与运动持续时间和频率密切相关，但较少影响FPG。

　　（2）降糖药物：各种降糖药物均能不同程度地降低PPG和FPG，但以降低PPG为主的口服降糖药包括α-糖苷酶抑制剂、短效磺脲类促泌剂、格列奈类促泌剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂；以降低PPG为主的注射制剂包括短效胰岛素及速效胰岛素类似物、短效胰升血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。

　　以降低PPG为主的口服降糖药物，α-糖苷酶抑制剂能延缓碳水化合物在小肠上段的吸收，降低餐后高血糖和减少血糖波动，包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑制剂可降低HbA1c约0.5%。在中国人群中开展的MARCH研究表明，新诊断的T2DM患者采用阿卡波糖300mg/d治疗，HbA1c降幅达1.1%（可能包括部分安慰剂效应）并可减低体重。

　　荟萃分析结果显示，在二甲双胍治疗的基础上采用α-糖苷酶抑制剂，改善体重的效果与GLP-1受体激动剂相当。常见不良反应为胃肠道反应（腹胀、腹泻、恶心、肠道排气增多等）。小剂量开始、逐渐加量可减少胃肠道不良反应。单独使用一般不发生低血糖，甚至可减少反应性低血糖，总体耐受性良好。与其他降糖药物联合使用可进一步改善血糖并减少体重增加。与胰岛素促泌剂或胰岛素合用时，如果出现低血糖，应采取口服或静脉注射葡萄糖纠正。

　　短效磺脲类促泌剂通过与胰岛β细胞膜上的磺脲类受体结合，促进胰岛素分泌，增加体内胰岛素水平降低血糖。常用的短效磺脲类药物包括格列吡嗪和格列喹酮，可降低HbA1c约1.0%。磺脲类药物可导致低血糖，更易在老年及肝、肾功能不全的患者中发生。磺脲类药物可增加体重。肾功能不全的患者可考虑选用格列喹酮。

　　格列奈类药物降糖机制类似磺脲类，但起效更快，改善胰岛素早相分泌更明显，主要降低PPG，包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，降低HbA1c0.5%～1.0%。瑞格列奈的降糖作用以促进胰岛素第一时相分泌为主。荟萃分析结果显示，降低HbA1c方面，瑞格列奈优于安慰剂及磺脲类药物。

　　一项随机对照研究显示，单纯饮食治疗血糖控制不佳的新诊断T2DM患者，那格列奈单药治疗12周后HbA1c较基线降低0.9%（可能包括部分安慰剂效应），2hPG亦下降。此类药物需在餐前即刻服用，可单独或与其他非促泌剂类降糖药物联合应用。常见不良反应为低血糖和体重增加，但严重程度较磺脲类药物轻。肾功能不全的患者可选择瑞格列奈。

　　DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶对GLP-1的降解，提高周围血GLP-1水平2～3倍，进而促进β细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素，降低PPG，可降低HbA1c0.4%～0.9%。此类药物包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。中国T2DM患者使用西格列汀单药治疗HbA1c下0.7%，2hPG下降2.8mmol/L；单独使用沙格列汀可使HbA1c下降0.5%，以速食面进行混合餐耐量试验（MMTT）可使2hPG下降1.32mmol/L。

　　同时，二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，加用维格列汀后，较安慰剂HbA1c下降0.51%；2hPG下降1.53mmol/L。二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖控制不佳T2DM患者加用利格列汀后，HbA1c较基线下降0.68%。DPP-4酶抑制剂单独使用低血糖风险小,对体重的作用为中性或轻度增加。

　　3.降低PPG为主的注射制剂

　　胰岛素是T2DM患者降糖治疗的有效手段，短效人胰岛素和速效胰岛素类似物主要用于控制PPG。短效胰岛素一般在餐前15～30min皮下注射；速效胰岛素类似物可在餐前即刻皮下注射，个别情况，如进餐量无法估计可餐后即刻注射，注射后30～60min作用达到高峰。

　　速效胰岛素类似物降糖能力与短效人胰岛素相当，但在模拟生理性胰岛素分泌、降低PPG幅度和低血糖风险方面优于人胰岛素，且餐前即刻注射更为方便，有助于提高治疗依从性。此外，预混胰岛素制剂包含一定比例的短效/速效胰岛素，同样可降低PPG。胰岛素治疗可引起低血糖，并增加体重。

　　短效GLP-1受体激动剂可刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、延缓胃排空、增加饱腹感和减少进食量而降低PPG，目前，我国临床使用的制剂包括短效制剂仅艾塞那肽。在二甲双胍治疗的基础上联合短效GLP-1受体激动剂可降低HbA1c0.8%～1.5%。

　　我国新诊断T2DM患者使用艾塞那肽治疗后，HbA1c较基线下降1.8%。其显著特点是，在降糖的同时，大部分患者可减轻体重、降低TG和SBP。常见的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐等，但随着治疗时间(约2周)延长逐渐减弱。单用低血糖发生率低，与胰岛素促泌剂合用可增加低血糖发生风险。

　　特殊人群餐后高血糖控制药物的选择

　　(1)老年T2DM患者：已经确诊的老年T2DM患者，HbA1c>7.0%，需要考虑口服单药或联合降糖药物治疗。二甲双胍是治疗T2DM的基础用药，但以降低FGP为主；α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂主要降低PPG，这两种药物都不增加低血糖发生，且耐受性良好。由于老年T2DM患者在使用胰岛素促泌剂或胰岛素之前应认真考虑低血糖风险。

　　(2)T2DM合并心血管系统疾病：T2DM合并心血管系统疾病患者PPG较高时可选用α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、格列奈类或短效促泌剂。MeRIA研究证实了阿卡波糖的治疗与T2DM患者的心血管预后改善相关。

　　大型临床研究TE-COS/EXAMINE和SAVOR和ELIXA结果分别证实了西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利司那肽与安慰剂比较，不增加心血管不良事件的风险。当HbA1c>9.0%时可根据患者情况选择联合用药的方案。如果两种口服降糖药物联合治疗3个月以上血糖不达标，可考虑起始胰岛素治疗或GLP-1受体激动剂或3种口服降糖药物联合治疗。