预测糖尿病患者慢性肾脏病进展的新指标

　　本期主题

　　预测2型糖尿病患者慢性肾脏病进展的新指标：色素上皮衍生因子（PEDF）

　　文章要点

　　1.PEDF是一种神经营养因子，具有抗氧化、抗炎症、抗血管生成的作用

　　2.PEDF可能作为一种保护因素，在2型糖尿病（T2DM）患者慢性肾脏病(CKD)进展过程中代偿性升高

　　3.PEDF可做为预测T2DM患者CKD进展的有效临床指标

　　内容概述

　　中国的成人慢性肾脏疾病（CKD）患者约有1.195亿，总患病率高达10.8%。同时我国现有临床数据显示，糖尿病已逐步成为导致CKD发生，并最终发展为终末期肾病（ESRD）的主要病因。鉴于我国糖尿病患病率仍在快速增长，糖尿病所导致的CKD患病人数有可能还将继续攀升。如何早期发现糖尿病患者的CKD，并严密监测其向ESRD发展的进程至关重要。目前临床上使用的CKD诊断、监测指标：肾小球滤过率（GFR）、尿白蛋白排泄率等，其检测方法在实际应用中存在各自的局限性。那么是否存在其他可预测CKD进展的新指标?

　　PEDF是丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族中的成员，是一种分子量为50kDa的分泌型糖蛋白。首次在人类视网膜色素上皮细胞中被发现，它作为一种神经营养因子，具有较强的抗血管生成作用。进一步的细胞、动物研究发现PEDF对糖尿病微血管损伤具有保护作用。同时研究还发现PEDF通过抑制促纤维化、促炎症、血管生成因子的表达，参与早期糖尿病肾病的病理改变。

　　为了研究PEDF是否可以预测糖尿病患者CKD进展状况，香港大学KarenS.L.Lam教授的团队对2008年-2013年间从港西糖尿病注册中心招募的1136例，年龄≥30岁，中国籍的T2DM患者进行了为期4年的前瞻性、纵向、观察性研究。观察基线PEDF水平与CKD进展（定义为随访期间估算肾小球滤过率eGFR较基线时下降≥25%）、白蛋白尿进展（定义为随访期间出现尿微量白蛋白肌酐比值ACR≥30ug/mg）之间的关系。研究结果发现：基线PEDF水平与基线eGFR显著负相关（r=-0.435，P<0.001）。Cox多元回归分析显示，在矫正了其他影响因素（如腰围、糖尿病病程、糖化血红蛋白、收缩压、降压药物、eGFR等）后，基线PEDF水平仍是发生CKD进展（风险比=2.76，P=0.004）与白蛋白尿进展（风险比=2.75，P<0.05）的独立影响因素。

　　该研究认为，PEDF可能作为一种保护因素，在T2DM患者CKD进展中代偿性升高。对T2DM患者而言，高血糖可与机体的蛋白质、脂质或核酸等大分子发生非酶糖基化反应，生成糖基化终末产物（AGE），进而对机体组织、细胞造成损害。PEDF可阻止AGE受体的基因表达，抑制AGE导致的肾小球系膜、近端肾小管损害，减少活性氧的生成、单核细胞诱导蛋白-1、转化生长因子-β、纤连蛋白、胶原蛋白IV的mRNA的水平。同时PEDF可抑制暴露在AGE下的足细胞凋亡，维持肾小球结构的完整性，而足细胞损伤可导致肾小球高滤过，增加白蛋白漏出，最终导致肾小球硬化。然而另一方面，有众多研究表明PEDF与胰岛素抵抗发生、发展密切相关。PEDF是否可能作为一种致病因素，水平升高时加重T2DM患者胰岛素抵抗进而促进CKD的进展，仍有待深入探讨。

　　总而言之，糖尿病是促使CKD发生、发展的主要病因，早期发现糖尿病患者的CKD、严密监测其进程发展至关重要。PEDF作为T2DM患者CKD进展的独立预测因子，有望成为临床上预测T2DM患者CKD进展的新指标。