治疗糖尿病肾病的新药——CCR2抑制剂

　　本期主题

　　治疗糖尿病肾病的新药——CCR2抑制剂

　　文章要点

　　1.糖尿病肾病导致心血管疾病高患病率、高死亡率，而蛋白尿减少已作为延缓糖尿病肾病进展的主要标志。

　　2.CCR2抑制剂可以在标准治疗基础上进一步减少蛋白尿，具有肾脏保护作用；CCX140-B有望成为新一代治疗糖尿病肾脏疾病的有效药物。

　　内容概述

　　糖尿病肾病与心血管疾病高患病率、高死亡率以及低生活质量相关。长期以来，在临床实践及科学研究中都是以白蛋白尿作为糖尿病肾病的主要监测指标。大量临床研究和荟萃分析已表明，蛋白尿减少与糖尿病肾病进展延缓相关。目前，蛋白尿减少已作为延缓糖尿病肾病进展的主要标志。

　　血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）可以调节肾素-血管紧张素系统（RAS）活性，是目前公认的减少蛋白尿的药物。但是，在目前的治疗方案下，糖尿病肾病患者发生肾功能衰竭、心血管疾病的风险仍很高。那么，有无新型的减少蛋白尿的药物呢？

　　近期，荷兰格罗宁根大学医学中心Zeeuw及其同事发表在TheLancetDiabetes&Endocrinology上的一项研究表明，CCR2抑制剂可在标准治疗（ACEI或ARB）基础上进一步减少糖尿病肾病患者的蛋白尿，具有肾脏保护作用。

　　这是一项多国家、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，共纳入332名2型糖尿病伴蛋白尿的患者，旨在评估选择性CCR2抑制剂CCX140-B减少蛋白尿的有效性及安全性，主要终点为52周时尿蛋白/肌酐比值（UACR）较基线的变化。

　　结果显示：5mgCCX140-B组52周时UACR较基线变化为-18%（-26%to-8%），10mgCCX140-B组为-11%（-20%to-1%），安慰剂组为-2%（-11%to9%）；5mgCCX140-B组与安慰剂组的52周时UACR较基线的变化值相比，5mgCCX140-B组减少蛋白尿更为显著，为-16%（P=0.01）；而10mgCCX140-B组较安慰剂组相比，无统计学差异；停药4周后，CCX140-B对蛋白尿的减少效应持续存在。同时发现，5mgCCX140-B组还可以显著降低空腹血糖，这与既往的动物研究一致，降糖机制考虑与其减少脂肪组织的巨噬细胞数量，进而改善胰岛素抵抗相关。

　　那么，这种具有肾脏保护作用的CCR2抑制剂是哪类新型药物呢？CCR2是一种单核细胞趋化蛋白一1(MCP一1)的受体，又称为G蛋白偶联受体，可在嗜碱性粒细胞，单核细胞，自然杀伤细胞和T细胞上表达；MCP-1是趋化因子CC亚家族中的一员（趋化因子根据蛋白质多肽链中氨基末端半胱氨酸残基的数目和位置可将其分为4类：C、CC、CXC、CX3C），又称为单核细胞趋化因子配体2（CCL2）。MCP-1与CCR2结合后，诱导单核／巨噬细胞趋化并激活，通过调节其它炎性介质的产生和释放形成级联反应，介导炎症反应。而CCX140-B为一种小分子的CCR2的拮抗剂，可抑制CCR2与MCP-1结合，进而阻止MCP-1趋化、激活单核细胞以减少炎症反应。究其减少蛋白尿的机制，考虑与其阻止肾脏的巨噬细胞浸润，减轻炎症反应、氧化应激，从而改善足细胞的数量、完整性及功能相关。

　　这是一项首次评估CCR2抑制剂对2型糖尿病合并蛋白尿患者影响的研究，此研究表明了CCX140-B在ACEI、ARB治疗基础上进一步减少蛋白尿的有效性及良好的患者耐受性，有望成为新一代治疗糖尿病肾脏疾病的有效药物。