本期主题
聚焦胰岛β细胞去分化——首个T2DM患者胰腺体外研究
文章要点
首个T2DM患者胰腺体外研究进一步证实，T2DM患者胰岛β细胞去分化明显增加，胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显。
内容概述
关于T2DM患者胰岛β细胞功能衰竭的原因和机制，目前存在多种假说。如长期高血糖会导致氧化应激、内质网应激和低氧应激，并产生大量细胞因子，胰岛β细胞在这些因素的作用下就会出现细胞凋亡（Apoptosis）、无法增殖（Failureofproliferation）、自噬（Autophagy）或者去分化（Dedifferentiation），从而使β细胞的数量及功能均出现下降，最终导致β细胞功能衰竭1。其中β细胞去分化是一条非常重要的发病机制，美国哥伦比亚大学医学院糖尿病研究中心主任Accili教授于2012年在《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇名为“PancreaticβCellDedifferentiationasaMechanismofDiabeticβCellFailure”的文章，详尽的阐明了该机制。他们发现，胰岛β细胞功能衰竭的主要原因是β细胞的去分化，而非凋亡。功能成熟的胰岛β细胞去分化后，FoxO1基因不表达，失去其特异性的细胞表型和功能及胰岛素分泌能力。同时，去分化的胰岛β细胞还转化为具有多向分化潜能的内分泌前体细胞，最终导致胰岛β细胞总量及功能的下降2。Accili教授也因为在这方面做出的突出贡献，于2014年获得了第46届EASDClaudeBernard大奖。
值得一提的是，上述这些研究都是动物研究，T2DM患者胰岛β细胞是否也存在同样的去分化现象，还不得而知。于是Accili教授又针对T2DM患者胰腺组织开展了相关研究，该研究成果也于近日发表在了《临床内分泌与代谢杂志》（JClinEndocrinolMetab）上。该研究一共纳入了30名器官捐赠者，其中15名为T2DM患者，另外15名为非糖尿病对照者，提取他们的胰腺组织进行研究。在本研究中将胰腺组织中突触素（Syn）表达阳性，而胰岛素（Insulin）、胰高糖素（Gcg）、胰多肽（PP）、生长抑素（Ssn）和胃饥饿素（Ghrelin）等激素表达阴性的细胞定义为去分化细胞。结果发现，这些T2DM患者胰岛内分泌细胞的数量与对照组没有明显差异，但是β细胞去分化的情况却明显增加。与对照组相比，T2DM组Syn与胰岛素双阳性细胞的数量减少了26%，而Syn阳性，同时Gcg/Ssn/PP等其它激素阳性细胞的数量却增加了36%，去分化细胞的数量更是增加了61%。线性回归分析还发现，单个胰岛葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能与去分化评分呈负相关关系，说明胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显。而去分化评分与年龄、BMI、糖尿病病程等均没有相关性。
之前的研究已经证实，FOXO1基因与β细胞去分化密切相关，因此本研究也对T2DM患者β细胞去分化的机制进行了探讨。FOXO1、NKX6.1均为β细胞的转录因子。正常情况下，FOXO1分布在β细胞的胞浆中，NKX6.1分布在β细胞的胞核内。本研究通过免疫组化分析发现：T2DM组两种转录因子的表达均出现明显下降；T2DM组FOXO1逐渐从胞浆中消失，而NKX6.1由胞核内逐渐转移至胞浆中，且细胞不再具有胰岛素分泌功能，上述转录因子的变化为β细胞去分化的特征。
之前针对糖尿病小鼠的研究已经发现，ALDH1A3是前体细胞标志物，在去分化的胰岛内分泌细胞中会大量出现。因此，在本研究中也针对这个指标进行了检测，结果也提示胰岛去分化的β细胞向内分泌前体细胞转变3。
MariaS.Remedi等人利用K–GOF糖尿病小鼠动物模型研究发现，经胰岛素治疗后，去分化的β细胞可恢复对格列本脲的敏感性4。研究者认为，新诊断2型糖尿病患者接受胰岛素短期强化治疗后诱导出现的“蜜月期”5，也可能与β细胞去分化机制有关。
总之，一系列研究结果显示，T2DM患者胰岛β细胞去分化明显增加，胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显，从而打开了T2DM发病机制的新视角。提示与既往促进β细胞增生和干细胞治疗补充β细胞总量的思路相比，预防β细胞去分化和（或）促进去分化β细胞再分化为有功能的β细胞似乎是更为可行的治疗策略。
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